大脑的 GPS 告诉你身在何处以及来自何方

全球定位系统 (GPS) 的发明彻底改变了我们驾驶汽车或飞机，甚至在城市街道上行走的能力。然而，在我们拥有 GPS 之前，我们是如何导航的呢？最近的研究表明，哺乳动物的大脑使用一种极其复杂的类 GPS 追踪系统来引导我们从一个地点到另一个地点。就像我们手机和汽车中的 GPS 一样，我们大脑的系统通过整合与我们的位置和时间流逝相关的多个信号来评估我们身在何处以及我们将前往何处。大脑通常会毫不费力地进行这些计算，因此我们几乎没有意识到它们的存在。只有当我们迷路，或者当我们的导航技能因受伤或神经退行性疾病而受损时，我们才会瞥见这种地图绘制和导航系统对我们的生存有多么重要。

找出我们身在何处以及需要去往何处的能力是生存的关键。没有它，我们和所有动物一样，将无法找到食物或繁殖。个体——事实上，整个物种——都会灭绝。

当与其它动物的系统进行对比时，哺乳动物系统的复杂性变得尤为清晰。简单的线虫秀丽隐杆线虫仅有 302 个神经元，几乎完全依靠嗅觉信号导航，沿着气味梯度增加或减少的路径前进。

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神经系统更复杂的动物，例如沙漠蚂蚁或蜜蜂，借助其他策略找到方向。其中一种方法称为路径积分，这是一种类似 GPS 的机制，其中神经元根据对动物相对于起点的方向和移动速度的持续监测来计算位置——这项任务的执行无需参考物理地标等外部线索。在脊椎动物中，尤其是在哺乳动物中，使动物能够在环境中定位自身的行为范围进一步扩大。

哺乳动物比任何其他类别的动物都更依赖于形成环境神经地图的能力——大脑中电活动的模式，其中神经细胞群的放电方式反映了周围环境的布局以及动物在其中的位置。这种心理地图的形成主要被认为发生在皮层中，即大脑褶皱的上层，它在进化过程中出现得较晚。

在过去的几十年里，研究人员已经深入了解了大脑如何形成并在动物移动时修订这些地图。最近主要在啮齿动物中进行的研究表明，导航系统由几种专门的细胞类型组成，它们不断计算动物的位置、已行进的距离、移动方向和速度。这些不同的细胞共同形成局部空间的动态地图，该地图不仅在当前运作，还可以作为记忆存储以供以后使用。

空间神经科学

对大脑空间地图的研究始于爱德华·C·托尔曼，他是加州大学伯克利分校的心理学教授，任期为 1918 年至 1954 年。在托尔曼的工作之前，对大鼠的实验室实验似乎表明，动物通过对它们移动路径上的连续刺激做出反应并随后记住这些刺激来找到方向。例如，在学习跑迷宫时，人们认为它们会回忆起从迷宫起点到终点所做的转弯序列。然而，这种观点没有考虑到动物可能会想象整个迷宫的总体图像，以便能够规划最佳路线。

托尔曼彻底打破了当时的普遍观点。他观察到大鼠走捷径或绕道而行，如果它们只学会了一个长长的行为序列，这是不会预期的行为。基于他的观察，他提出动物形成反映外部世界空间几何结构的心理环境地图。这些认知地图不仅仅帮助动物找到方向；它们似乎还记录了动物在特定地点经历的事件的信息。

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托尔曼在 1930 年左右首次提出的想法在几十年里一直存在争议。接受缓慢到来，部分原因是它们完全基于观察实验动物的行为，而这些行为可以用多种方式解释。托尔曼没有概念或工具来测试环境的内部地图是否实际存在于动物的大脑中。

大约 40 年后，这种地图的直接证据才出现在神经活动的研究中。在 20 世纪 50 年代，微电极的发展取得了进展，使得监测清醒动物单个神经元的电活动成为可能。这些非常细的电极使研究人员能够识别当动物进行活动时单个神经元的放电。当细胞触发动作电位——神经元细胞膜上电压的短暂变化时，细胞就会“放电”。动作电位导致神经元释放神经递质分子，这些分子将信号从一个神经元传递到另一个神经元。

伦敦大学学院的约翰·奥基夫使用微电极监测大鼠海马体（大脑中数十年来已知对记忆功能很重要的区域）中的动作电位。1971 年，他报告说，当盒子中的大鼠在某个位置停留一段时间时，那里的神经元会放电——因此，他称它们为位置细胞。奥基夫观察到不同的位置细胞在盒子中的不同位置放电，并且细胞的放电模式共同形成了盒子中位置的地图。可以从电极读取多个位置细胞的组合活动，以识别动物在任何给定时刻的精确位置。1978 年，奥基夫和他的同事琳恩·纳德尔（现任亚利桑那大学）提出，位置细胞实际上是托尔曼设想的认知地图的组成部分。

皮层地图

位置细胞的发现为皮层最深处，即远离感觉皮层（那些接收来自感觉器官的输入的皮层）和运动皮层（发出启动或控制运动的信号的皮层）的区域打开了一扇窗。在 20 世纪 60 年代末，当奥基夫开始他的工作时，关于神经元何时开启和关闭的知识主要局限于称为初级感觉皮层的区域，在这些区域，神经活动直接受光、声音和触觉等感觉输入控制。

那个时代的神经科学家推测，海马体离感觉器官太远，无法以任何可以从微电极记录中轻松理解的方式处理它们的输入。海马体中创建动物周围环境地图的细胞的发现打破了这种推测。

尽管这一发现非同寻常，并暗示了位置细胞在导航中的作用，但在它们被发现后的几十年里，没有人知道这种作用可能是什么。位置细胞位于海马体的一个区域，称为 CA1，它是信号链中的终点，该信号链起源于海马体的其他地方。有人假设位置细胞从其他海马区域接收到许多关键的导航相关计算。在 21 世纪初，我们两人决定在我们挪威科技大学特隆赫姆的新实验室中进一步探索这个想法。这种追求最终导致了一项重大发现。

与现在在我们研究所的梅诺·维特以及一组极富创造力的学生合作，我们首先使用微电极监测大鼠海马体中位置细胞的活动，此前我们破坏了那里已知向这些细胞提供信息的神经元回路的一部分。我们期望这项工作能够证实该回路对于位置细胞的正常运作非常重要。令我们惊讶的是，该回路末端的神经元，即 CA1 中的神经元，在动物到达特定位置时仍然会放电。

我们团队不可避免的结论是，位置细胞并不依赖于这个海马回路来衡量动物的方向。然后，我们的注意力转向了我们干预措施中唯一幸免的神经通路：从内嗅皮层（一个与皮层其余部分提供接口的相邻区域）到 CA1 的直接连接。

2002 年，我们与维特继续合作，将微电极插入内嗅皮层，并开始记录动物执行与我们用于位置细胞研究的任务类似的任务时的活动。我们将电极引导到内嗅皮层的一个区域，该区域与海马体的部分区域有直接连接，而位置细胞几乎在我们之前的所有研究中都在这些区域被记录下来。事实证明，内嗅皮层中的许多细胞在动物位于围栏中的特定地点时会放电，这很像海马体中的位置细胞。但与位置细胞不同，内嗅皮层中的单个细胞不仅在一个啮齿动物访问的位置放电，而且在多个位置放电。

然而，这些细胞最引人注目的特性是它们的放电方式。只有当我们在 2005 年扩大我们正在记录的围栏的大小时，它们的活动模式才变得对我们显而易见。在将其扩大到一定尺寸后，我们发现内嗅细胞放电的多个位置形成了六边形的顶点。在每个顶点，我们称之为网格细胞的细胞在动物经过它时放电。

覆盖整个围栏的六边形似乎形成了网格的各个单元——类似于道路地图上坐标线形成的方格。放电模式引发了一种可能性，即网格细胞与位置细胞不同，它提供有关距离和方向的信息，帮助动物根据身体运动的内部线索追踪其轨迹，而无需依赖来自环境的输入。

当我们检查内嗅皮层不同部位的细胞活动时，网格的几个方面也发生了变化。在背侧部分，即该结构的顶部附近，细胞生成了围栏的网格，该网格由紧密间隔的六边形组成。当一个人向下移动到内嗅皮层的较低或腹侧部分时，六边形的大小在一系列步骤或模块中增加。每个模块中的六边形网格元素都具有独特的间距。

向下移动的每个连续模块中网格细胞的间距可以通过将前一个模块中细胞之间的距离乘以约 1.4 的因子（大约是 2 的平方根）来确定。在内嗅皮层顶部的模块中，在大鼠激活六边形的一个顶点处的网格细胞后，它必须移动 30 到 35 厘米才能到达相邻的顶点。在下一个模块中，动物将必须移动 42 到 49 厘米，依此类推。在最低的模块中，距离延伸到几米长。

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我们对网格细胞及其整洁的组织感到非常兴奋。在皮层的大部分区域，神经元的放电模式看起来混乱且难以接近，但在这里，在皮层的深处，存在一个以可预测和有序模式放电的细胞系统。我们渴望进行调查。但是，这些细胞和位置细胞并不是唯一参与绘制哺乳动物世界的细胞——其他惊喜也在等待着我们。

早在 20 世纪 80 年代中期和 90 年代初期，纽约州立大学下城医学中心的詹姆斯·B·兰克和现任达特茅斯学院的杰弗里·S·陶布就描述了当啮齿动物面向特定方向时会放电的细胞。兰克和陶布在前下托部（海马体附近的另一个皮层区域）发现了这种头朝向细胞。

我们的研究发现，这些细胞也存在于内嗅皮层中，与网格细胞混杂在一起。内嗅皮层中的许多头朝向细胞也充当网格细胞：它们放电的位置也形成网格，但这些细胞仅在啮齿动物面向某个方向时才在这些位置变得活跃。这些细胞似乎为动物提供了指南针；通过监测这些细胞，可以读取动物在任何给定时间相对于周围环境所面向的方向。

几年后的 2008 年，我们在内嗅皮层中发现了另一种细胞类型。每当动物接近墙壁或围栏边缘或某个其他分界线时，这些边界细胞就会放电。这些细胞似乎在计算动物离边界有多远。然后，网格细胞可以使用此信息来估计动物已从墙壁行进多远，并且也可以将其建立为参考点，以在稍后提醒大鼠墙壁的位置。

最后，在 2015 年，又出现了一种第四种细胞。它专门对运行速度做出反应，而与动物的位置或方向无关。这些神经元的放电率与运动速度成正比增加。事实上，我们可以通过查看少数速度细胞的放电率来确定动物在给定时刻的移动速度。与头朝向细胞结合使用，速度细胞可能起到为网格细胞持续更新关于动物运动的信息——其速度、方向以及与起点的距离——的作用。

从网格细胞到位置细胞

我们对网格细胞的发现源于我们渴望揭示使位置细胞能够为哺乳动物提供其环境内部图像的输入。我们现在了解到，当大脑试图追踪动物已行进的路线以及它在其环境中的去向时，位置细胞会整合来自内嗅皮层中各种类型细胞的信号。然而，即使是这些过程也无法完全说明哺乳动物是如何导航的。

我们最初的工作重点是内侧（内部）内嗅皮层。位置细胞也可能接收来自外侧内嗅皮层的信号，外侧内嗅皮层传递来自许多感觉系统的已处理输入，包括关于气味和物体身份的信息。通过整合来自内侧和外侧内嗅皮层的输入，位置细胞解释来自整个大脑的信号。到达海马体的复杂信息相互作用以及由此实现的特定位置记忆的形成仍在我们的实验室和其他实验室进行研究，这项研究无疑将在未来许多年继续进行。

开始了解内侧内嗅皮层和海马体的空间地图如何结合起来帮助导航的一种方法是询问地图有何不同。纽约州立大学下城医学中心的约翰·库比和已故的罗伯特·U·穆勒在 20 世纪 80 年代表明，当动物移动到新环境时——即使是同一房间中同一位置的不同颜色的围栏——由位置细胞组成的海马体地图也可能会完全改变。

在我们自己的实验室中进行的实验，其中大鼠在一系列不同房间的多达 11 个围栏中觅食，表明每个房间实际上都迅速产生了自己的独立地图，进一步支持了海马体形成针对特定环境量身定制的空间地图的观点。

相比之下，内侧内嗅皮层中的地图是通用的。网格细胞——以及头朝向细胞和边界细胞——在一个环境的网格地图上的特定位置集合处一起放电，也会在另一个环境的地图上的类似位置放电——就好像第一个地图的纬度和经度线被强加在新环境中一样。当动物在一个房间的笼子里向东北方向移动时放电的细胞序列，当大鼠在另一个房间中朝同一方向移动时会重复出现。内嗅皮层中这些细胞之间的信号模式是大脑用于导航其周围环境的模式。

然后，这些代码从内嗅皮层传输到海马体，在那里它们被用于形成特定于特定地点的地图。从进化的角度来看，两组整合其信息以引导动物的地图似乎是动物用于空间导航的系统的一种有效解决方案。在内侧内嗅皮层中形成的测量距离和方向的网格不会从一个房间更改为另一个房间。相比之下，海马体的位置细胞为每个房间形成单独的地图。

局部地图

理解神经导航系统仍然是一项正在进行的工作。我们几乎所有关于位置细胞和网格细胞的知识都是在实验中获得的，在这些实验中，当大鼠或小鼠在高度人为的环境（底部平坦且没有内部结构作为地标的盒子）中随机行走时，会记录神经元的电活动。

实验室与自然环境有很大不同，自然环境不断变化且充满三维物体。研究的还原论引发了关于当动物发现自己身处实验室外时，位置细胞和网格细胞是否以相同方式放电的问题。

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在试图模仿动物自然栖息地的复杂迷宫中进行的实验为可能发生的事情提供了一些线索。2009 年，当我们记录网格细胞时，动物在一个复杂的迷宫中移动，在该迷宫中，它们在每个巷道的末端遇到一个发夹弯，该发夹弯标志着下一个通道的开始。研究表明，正如预期的那样，网格细胞形成六边形图案，以绘制大鼠在迷宫各个巷道中的距离。但是，每当动物从一个巷道转到下一个巷道时，就会发生突然的过渡。然后，一个单独的网格图案叠加在新巷道上，几乎就像大鼠进入了一个完全不同的房间。

我们实验室后来的工作表明，如果开放空间足够大，网格地图也会在开放环境中碎片化为较小的地图。我们现在正在研究这些较小的地图如何合并以形成给定区域的集成地图。即使这些实验也被过度简化了，因为围栏是平坦和水平的。在其他实验室进行的实验——观察飞行的蝙蝠和在笼子里爬行的老鼠——开始提供一些线索：位置细胞和头朝向细胞似乎在任何三维空间的特定位置放电，而且很可能网格细胞也是如此。

空间与记忆

海马体中的导航系统不仅仅帮助动物从 A 点到达 B 点。除了接收来自内侧内嗅皮层的关于位置、距离和方向的信息外，海马体还会记录特定位置的物体（无论是汽车还是旗杆）以及在那里发生的事件。因此，由位置细胞创建的空间地图不仅包含关于动物位置的信息，还包含关于动物经历的细节，类似于托尔曼对认知地图的构想。

一些添加的信息似乎来自外侧内嗅皮层中的神经元。关于物体和事件的细节与动物的坐标融合在一起，并作为记忆被记录下来。当稍后检索记忆时，事件和位置都会被回忆起来。

这种位置与记忆的耦合让人想起古希腊和罗马人发明的一种记忆策略。“场所法”让人通过想象将每个项目放置在穿过某个地方（例如，景观或建筑物）的众所周知的路径上的某个位置来记住项目列表——这种安排通常被称为记忆宫殿。记忆竞赛的参与者仍然使用这种技术来回忆长长的数字、字母或扑克牌列表。

可悲的是，内嗅皮层是阿尔茨海默病患者最早衰退的区域之一。这种疾病导致那里的脑细胞死亡，其尺寸的减小被认为是识别高危人群的可靠指标。徘徊和迷路的倾向也是该疾病最早的指标之一。在阿尔茨海默病的晚期，细胞在海马体中死亡，导致无法回忆起经历或记住颜色名称等概念。事实上，最近的一项研究提供了证据，表明携带使其患阿尔茨海默病风险升高的基因的年轻人可能存在网格细胞网络功能缺陷——这一发现可能为诊断该疾病带来新方法。

丰富的曲目

今天，自从托尔曼首次提出我们周围环境的心理地图存在 80 多年以来，很明显，位置细胞只是大脑对其空间环境进行复杂表征的一个组成部分，用于计算位置、距离、速度和方向。在啮齿动物大脑的导航系统中发现的多种细胞类型也存在于蝙蝠、猴子和人类中。它们在哺乳动物分类顺序中的存在表明，网格细胞和其他参与导航的细胞在哺乳动物的进化早期出现，并且类似的神经算法被用于跨物种计算位置。

托尔曼地图的许多构建块已被发现，我们开始了解大脑如何创建和部署它们。空间表征系统已成为哺乳动物皮层中了解最透彻的回路之一，并且它使用的算法也开始被识别出来，以帮助解锁大脑用于导航的神经代码。

与许多其他研究领域一样，新的发现提出了新的问题。我们知道大脑有一个内部地图，但我们仍然需要更好地了解地图的各个元素如何协同工作以产生连贯的位置表示，以及其他大脑系统如何读取信息以决定去哪里以及如何到达那里。

其他问题也层出不穷。海马体和内嗅皮层的空间网络是否仅限于局部空间的导航？在啮齿动物中，我们检查半径仅为几米的区域。位置细胞和网格细胞是否也用于长距离导航，例如当蝙蝠迁徙数百或数千公里时？

最后，我们想知道网格细胞是如何产生的，动物的发育中是否存在它们的关键形成期，以及是否可以在其他脊椎动物或无脊椎动物中发现位置细胞和网格细胞。如果无脊椎动物使用它们，这一发现将意味着进化已经使用了这种空间地图绘制系统数亿年。大脑的 GPS 将继续为新的研究提供丰富的线索，这些研究将在未来几十年占据几代科学家的精力。