大脑以意想不到的方式学习

我们对大脑如何利用耳朵之间两磅半的松弛肉来完成学习的概念，可以追溯到伊万·巴甫洛夫的经典实验，他在实验中发现狗可以学会听到铃声就流口水。1949年，心理学家唐纳德·赫布改编了巴甫洛夫的“联想学习规则”，以解释脑细胞如何获取知识。赫布提出，当两个神经元同时放电，同时发出脉冲时，它们之间的连接——突触——就会变得更强。当这种情况发生时，就发生了学习。在狗的例子中，这意味着大脑现在知道铃声之后会立即出现食物。这个想法产生了一句经常被引用的格言：“一起放电的突触连接在一起。”

该理论被证明是合理的，并且已经深入描述了学习过程中突触如何变化的分子细节。但并非我们记住的所有事物都来自奖励或惩罚，事实上，大多数经历都会被遗忘。即使突触确实一起放电，它们有时也不会连接在一起。我们保留什么取决于我们对体验的情感反应，它的新颖程度，事件发生的时间和地点，以及我们在事件期间的注意力和动机水平，我们会在睡眠时处理这些想法和感受。狭隘地关注突触使我们对学习及其产生的记忆如何运作仅仅有了一个简笔画的概念。

事实证明，除了简单回路中最基本的反射之外，仅仅加强突触本身并不能产生记忆。大脑范围内的巨大变化对于创造连贯的记忆是必要的。无论您是在回忆昨晚与晚餐客人的谈话，还是使用诸如骑自行车之类的习得技能，您大脑中许多不同区域的数百万神经元的活动都必须联系起来，才能产生一个连贯的记忆，该记忆交织着情感、视觉、声音、气味、事件序列和其他存储的体验。由于学习涵盖了我们经验的许多要素，因此它必须包含突触变化之外的不同细胞机制。这种认识导致人们开始寻找新的方法来理解信息如何在人脑中传输、处理和存储以实现学习。在过去的10年中，神经科学家已经意识到，构成大脑外表面的标志性“灰质”——从教科书到儿童卡通等随处可见的图形插图中都很熟悉——并非是器官中唯一参与永久记录事实和事件以供日后回忆和重播的部分。事实证明，深埋在深深折叠的灰色表面之下的区域也在学习中起着关键作用。就在过去几年中，我和其他实验室的一系列研究阐明了这些过程，这些过程可能为治疗学习障碍引起的精神和发育障碍指明新的方向。

支持科学新闻

如果您喜欢这篇文章，请考虑支持我们屡获殊荣的新闻报道，方式是 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保关于塑造我们今天世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。

如果仅凭突触变化还不够，那么当您学习新事物时，您的大脑内部会发生什么？ 磁共振成像方法现在使研究人员能够看穿人的头骨并检查大脑的结构。在仔细检查 MRI 扫描时，研究人员开始注意到具有特定高度发达技能的个体的大脑结构差异。 例如，音乐家比非音乐家具有更厚的听觉皮层区域。 起初，研究人员推测，这些细微的差异一定是使单簧管演奏家和钢琴家有天赋擅长他们给定的技能。 但是随后的研究发现，学习会改变大脑的结构。

导致脑组织改变的学习类型不仅限于重复的感觉运动技能，例如演奏乐器。神经科学家 Bogdan Draganski，目前在瑞士洛桑大学工作，他的同事们目睹了医学生的灰质体积在他们为考试学习后增加。许多不同的细胞变化可能会扩大灰质体积，包括新神经元和称为神经胶质的非神经元细胞的诞生。血管变化以及从神经元主体延伸出来的轴突和树突的萌芽和修剪也可能做到这一点。值得注意的是，学习期间大脑的物理变化可能比预期的发生得更快。特拉维夫大学的 Yaniv Assaf 和他的同事表明，在一个计算机视频游戏中，在赛道上跑 16 圈就足以引起新玩家海马脑区的变化。这些游戏玩家海马体的结构改变是有道理的，因为这个大脑区域对于导航的空间学习至关重要。在其他研究中，Assaf 和牛津大学的 Heidi Johansen-Berg 分别惊讶地发现大脑中意想不到的部位发生了变化，包括没有神经元或突触的区域——称为白质的区域。

深度学习

意识产生于大脑皮层，即人脑三毫米厚的表层，因此这个灰质层是大多数研究人员期望找到学习引起的修改的地方。但在表面层之下，数十亿束紧密堆积的轴突（神经纤维），很像棒球皮革皮肤下的紧密缠绕的纤维，将灰质中的神经元连接成回路。

这些纤维束是白色的，因为轴突涂有一层称为髓磷脂的脂肪物质，髓磷脂充当电绝缘体，并将传输速度提高 50 到 100 倍。白质损伤和疾病是重要的研究领域，但直到最近，这些研究中很少有人关注髓磷脂在信息处理和学习中可能起的作用。

在过去的 10 年左右的时间里，研究已经开始发现在具有各种技能的专家的脑部扫描中，包括在阅读和算术方面具有高超技能的人，白质存在差异。与新手相比，高尔夫球专家和训练有素的杂耍演员也表现出白质的差异，并且白质体积甚至与智商有关。如果信息处理和学习源于灰质中神经元之间突触连接的加强，为什么学习会影响大脑的皮下布线？

一个可能的答案开始从我的实验室进行的细胞研究中浮现出来，该研究调查了突触——以及其他大脑区域——在学习过程中如何变化。 关注突触之外的原因是，我们目前用于治疗神经和心理疾病的大多数药物都是通过改变突触传递来发挥作用的，并且迫切需要更有效的药物。 目前对突触传递的关注可能会使我们失去获得治疗痴呆症、抑郁症、精神分裂症或创伤后应激障碍 (PTSD) 的更好疗法的机会。

在 1990 年代初期，我在美国国立卫生研究院的实验室和其他实验室开始探索神经胶质细胞可能能够感知流经神经网络的信息并改变它以提高性能的可能性。 自那时以来积累的实验证据表明，所有类型的神经胶质细胞都对神经活动做出反应，并且可以改变大脑中的信息传递。 这些新发现中最令人惊讶的之一涉及髓磷脂。

髓磷脂绝缘层是由包裹在轴突周围的细胞膜层（如电工胶带）形成的。 在大脑和脊髓中，章鱼状的神经胶质细胞（少突胶质细胞）进行包裹。 在四肢和躯干中，香肠状的神经胶质细胞（雪旺细胞）执行相同的任务。 许多少突胶质细胞抓住轴突并在其周围包裹髓磷脂层，就像棒球运动员叠放双手抓住球棒以确定哪支球队先击球一样。 两个髓磷脂节段之间微小的间隙暴露了一个一微米长的裸轴突部分，在该部分中，产生电脉冲的离子通道变得集中。 这些空间称为郎飞结，就像生物电中继器一样，将电脉冲从一个结中继到另一个结，沿着轴突向下传递。 随着更多层髓磷脂包裹在轴突周围，脉冲传输速度会提高，从而更好地防止电压损失。 此外，随着郎飞结被相邻的髓磷脂节段更紧密地挤压，电脉冲的启动速度更快，因为将较小量的结膜充电到触发离子通道打开并产生脉冲的电压所需的时间更少。

破坏髓磷脂的疾病，如多发性硬化症和格林-巴利综合征，可能会导致严重的残疾，因为当绝缘层受损时，神经脉冲传递会失败。 但直到最近，髓磷脂可能会被神经脉冲常规修饰的想法还没有被广泛接受。 即使髓磷脂结构发生变化，这将如何以及为何提高性能和学习能力？

解释就隐藏在眼前。 它回到了关于神经元放电和连接在一起的旧格言。 在任何复杂的信息或传输网络中，到达网络中继点的时间至关重要——想想因为您的航班到达太晚而错过转机。

那么，人脑中每个链路的传输速度如何适当地定时，以便脉冲在需要时及时到达？ 我们知道，在某些轴突中，电信号以缓慢的步行速度缓慢移动，而在另一些轴突中，电信号则以赛车的速度快速移动。 除非优化来自两个轴突的输入源的行程时间以补偿两个轴突长度的差异以及脉冲沿着每个链路传播的速度，否则汇聚在充当中继点的神经元上的信号不会同时到达。

由于髓磷脂是提高脉冲传输速度的最有效手段，因此轴突髓鞘形成促进了通过网络的最佳信息传输。 如果少突胶质细胞感知并响应流经神经回路的信息流量，那么髓磷脂的形成及其调整脉冲传输速度的方式可以受到来自轴突的反馈控制。 但是髓鞘化神经胶质细胞如何检测流经轴突的神经脉冲？

信号传输

在过去的二十年中，我们实验室和其他实验室的研究成功地鉴定了许多神经递质和其他信号分子，这些分子将轴突中存在电活动的信息传递给神经胶质细胞，以刺激髓鞘形成。 我们的实验表明，当神经元放电时，神经递质不仅在突触处释放，而且沿着轴突也释放。 我们发现，章鱼状少突胶质细胞的“触手”探测轴突的裸露部分，以寻找从放电轴突释放的神经递质。 当单个触手接触正在放电的轴突时，它会形成“点焊”接触，从而实现轴突和少突胶质细胞之间的通信。 少突胶质细胞开始在该点合成髓磷脂并将其包裹在轴突周围。

当我们在细胞培养物中给少突胶质细胞选择髓鞘化电活动轴突或用肉毒杆菌毒素处理以阻止神经递质释放的轴突时，少突胶质细胞以八比一的比例选择了电活动轴突而不是沉默轴突。 因此，当一个人学习在钢琴上演奏《致爱丽丝》时，在练习期间重复激活的回路中，裸轴突可能会被髓磷脂包裹，或者现有髓鞘的体积会增加，从而加快信息流过大脑网络的速度。 然后，新的髓磷脂会在 MRI 上显示为大脑中音乐表演必要部分的白质束的变化。

几个实验室已经证实，动作电位，即沿着轴突长度传递的信号，会刺激这些神经布线暴露区域的髓鞘形成。 2014 年，Michelle Monje 在斯坦福大学的实验室表明，光遗传学刺激（使用激光使神经元放电）增加了小鼠大脑中的髓鞘形成。 同年，William Richardson 在伦敦大学学院的实验室证明，当阻止新的髓磷脂形成时，小鼠学习如何在轮子上跑步（轮子上移除了一些横档）的速度会变慢。 在他们使用共聚焦显微镜观察活斑马鱼中髓磷脂形成的研究中，爱丁堡大学 David Lyons 实验室和科罗拉多大学丹佛分校 Bruce Appel 实验室的研究人员观察到，当抑制轴突释放包含神经递质的小囊泡时，通常最初的几层髓磷脂会滑落，少突胶质细胞会中止整个过程。

2018 年，我们与包括来自日本各机构的 Daisuke Kato 等同事合作，展示了髓磷脂如何通过确保沿着轴突传播的各种尖峰电信号同时到达控制运动的大脑区域运动皮层来促进学习。 通过使用转基因髓鞘形成受损的小鼠（这些小鼠经过训练以拉动杠杆以获得奖励），我们发现学习这项任务增加了运动皮层中的髓鞘形成。

通过使用电极记录神经脉冲，我们发现髓鞘形成缺陷小鼠的运动皮层中的动作电位同步性较差。 然后，我们通过使用光遗传学在适当的时间使神经元放电来提高运动皮层中尖峰到达的同步性。 髓鞘形成受损的小鼠随后熟练地完成了学习的任务。 最终，侵入性较小的脑刺激形式可能成为治疗由髓鞘形成中断引起的神经和心理疾病的有效疗法。

尽管最近取得了这些进展，但刺激以增加轴突髓鞘形成并不总是足以实现新的学习，因为我们无法通过简单地使脉冲尽可能快速地传播来同步神经网络中关键中继点的尖峰到达时间。 还必须有一种方法来减慢那些过早到达这些点的输入的脉冲速度。

必须以受控方式加厚或变薄已在轴突上形成的髓磷脂，以加快或减慢信号传输速度。 在我们的发现之前，除了疾病损害之外，还没有已知的解释说明如何变薄髓鞘以减慢信号速度。 我们的研究揭示了另一种参与这些“可塑性”神经系统变化的神经胶质细胞。

郎飞结周围是一种称为星形胶质细胞的神经胶质细胞。 星形胶质细胞具有许多功能，但大多数神经科学家在很大程度上忽略了它们，因为它们不通过电脉冲与其他细胞通信。 令人惊讶的是，过去十年的研究表明，位于两个神经元之间突触附近的星形胶质细胞可以通过释放或摄取神经递质来调节学习期间的突触传递。 但直到最近，髓磷脂生物学家才倾向于忽略在郎飞结处接触轴突的独特类型的星形胶质细胞。

这些所谓的结周星形胶质细胞到底做什么来变薄髓鞘？ 正如人们在改造服装时开始做的那样，这些细胞帮助切割“接缝”。 髓鞘通过位于郎飞结侧面的螺旋连接附着在轴突上。 在电子显微镜下，这些连接看起来像是轴突和髓磷脂之间的螺旋缝线，形成每个缝线的线由三个细胞粘附分子复合物组成。 我们对这些缝合点的分子组成的分析表明，这些分子之一神经纤丝蛋白 155 具有一个可以被特定酶凝血酶切割以变薄髓磷脂的位点。

凝血酶由神经元产生，但也可以从血管系统进入大脑。 随着髓磷脂从轴突上脱落，郎飞结处的裸轴突量增加。 髓磷脂的外层附着在与结周星形胶质细胞相邻的轴突上。 当髓磷脂从轴突上脱离时，外层缩回到少突胶质细胞中，从而使髓鞘变薄。 结间隙的扩大和髓鞘的变薄都会减慢脉冲传输速度。

我们发现，酶对将髓磷脂缝合到轴突的这些线的剪切可以受到结周星形胶质细胞释放的凝血酶抑制剂的控制。 我们对转基因小鼠进行了实验，在这些小鼠中，星形胶质细胞释放的这种凝血酶抑制剂较少。 当我们用电子显微镜观察它们的神经元时，我们可以看到髓磷脂变薄，并且结间隙增大。 通过使用电子放大器检测神经脉冲并测量其传输速度，我们发现，在这种方式髓磷脂厚度降低后，视神经中的脉冲传输速度减慢了约 20%，并且动物的视力下降。 我们能够通过注射凝血酶抑制剂来逆转所有这些变化，这些抑制剂被批准用于治疗血管疾病。

我们的实验支持了一个新的假设：髓鞘厚度的变化代表了一种新的神经系统可塑性形式，这种可塑性受髓磷脂的添加和减去控制。 髓磷脂的附加层不会像人们将胶带缠绕在电线上那样添加到轴突上，因为这会将少突胶质细胞的腿打结。 相反，新的绝缘层是通过构建新的内层来固定的，该内层像蛇一样在下面的髓磷脂下方螺旋缠绕在轴突周围。 同时，髓磷脂的外层可以被结周星形胶质细胞分离以变薄髓鞘。 髓鞘的厚度不是固定的； 相反，它反映了轴突旁边添加层和星形胶质细胞控制下外层去除之间的动态平衡。

大脑的波浪

中继点处动作电位的最佳时间对于通过调整其时间以使其共同放电来加强突触至关重要。 但髓磷脂可塑性可以通过另一种方式促进神经回路功能和学习——通过调整脑波振荡的频率。 大脑中的并非所有神经活动都来自感觉输入。 其中大部分是由于大脑自身在有意识和无意识层面发生的事情而发生的。 这种自我产生的活动由不同频率的振荡波组成，这些振荡波扫过大脑，就像汽车发动机在一定速度下的振动会使汽车的不同部件以共振频率一起嘎嘎作响一样。

这些脑波或振荡被认为是连接大脑遥远区域神经元的关键机制，这对于分类和传输神经信息可能很重要。 例如，振荡将前额叶皮层（提供上下文含义）和海马体（负责编码空间信息）中的神经活动联系在一起。 这种振荡耦合使人能够快速识别工作中熟悉的脸孔，但同时也使在不熟悉的地方识别同一位同事变得更加困难。

更重要的是，睡眠的各个阶段（对于存储长期记忆至关重要）可以通过以不同频率振荡的脑波来识别。 我们白天积累的经验在睡眠期间被重播，并根据它们与其他记忆和情感的关系进行分类以进行存储或删除，这些关系可以将它们标记为未来可能有用（或无用）。 适当的脑波振荡被认为是记忆巩固过程中的关键。 但脉冲传输速度对于同步脑波至关重要。

正如两个蹒跚学步的孩子必须精确地定时他们的腿部运动才能驱动跷跷板的上下运动一样，两组振荡神经元之间的传输延迟必须定时，以便耦合神经元在大脑中的长距离范围内同步振荡。 髓磷脂可塑性对于脑波很重要，因为适当的传导速度对于维持以相同频率耦合大脑两个区域的振荡是必要的。

这个结论是基于我和我的 NIH 同事 Sinisa Pajevic 和 Peter Basser 对波传播基本物理学进行的数学建模得出的。 2020 年，多伦多大学 Paul Frankland 实验室的 Patrick Steadman 和他的同事进行的一项研究为这个想法提供了令人信服的实验支持。 研究人员使用了转基因小鼠，在这些小鼠中，髓鞘形成可以暂时停止，他们发现学习恐惧不安全环境和记住安全位置的能力取决于新髓磷脂的形成。 此外，他们发现在这种类型的学习中，睡眠期间的脑波活动在海马体和前额叶皮层之间变得耦合。 阻止新髓磷脂的形成还会削弱连接，并导致一种在创伤事件后难以将恐惧与适当背景联系起来的人身上经常发现的记忆障碍。

学习和执行任何复杂的任务都涉及不同大脑区域中许多不同神经元的协调运作，并且需要信号以最佳速度通过大型神经网络。 髓鞘对于最佳传输至关重要，但人们在老年时开始失去大脑皮层中的髓磷脂。 这种逐渐退化是我们认知速度减慢以及随着年龄增长学习新事物越来越困难的原因之一。

考虑一下传输延迟如何中断电话的远程通信。 同样，大脑中的延迟会导致精神分裂症等心理障碍患者出现认知困难和思维混乱。 事实上，在许多神经和精神疾病中都可以看到脑波振荡的差异。 例如，阿尔茨海默病与白质的变化有关。

控制髓磷脂产生的药物可以为治疗这些问题提供新的方法。 事实上，中国第三军医大学的王飞和他的同事与加州大学旧金山分校的 Jonah Chan 合作，在 2020 年报告称，给予基因缺失小鼠（这种基因缺失会损害少突胶质细胞的发育）促进髓鞘形成的药物克莱玛汀改善了在水迷宫中测试的学习能力。 由于髓鞘形成受到多种形式的神经活动的影响，因此许多技术（例如，认知训练、神经反馈和物理治疗）可能有助于治疗与年龄相关的认知能力下降和其他疾病。 韩国 Jung-Hae Youn 和他的同事在 2018 年对老年人进行的一项研究表明，为期 10 周的记忆训练练习提高了回忆能力。 训练前后的脑部成像显示，接受记忆训练课程的老年人群体中，连接到额叶的白质束的完整性有所提高。

这些新颖的概念已经开始改变我们思考大脑作为一个系统如何运作的方式。 髓磷脂长期以来被认为是轴突上惰性的绝缘层，现在被视为通过控制信号沿神经布线传播的速度来为学习做出贡献。 通过冒险超越突触，我们开始填充突触可塑性的简笔画骨架，以创建更全面地了解当我们学习时大脑中发生的事情的图景。