在过去的几十年里，研究人员对控制免疫细胞开启和关闭的分子进行修饰，创造了一种革命性的癌症治疗方法。这种新类型的药物不是直接瞄准肿瘤，而是利用患者自身的免疫细胞来对抗疾病。基于免疫的癌症疗法正在拯救成千上万人的生命，而其背后的科学原理为他们赢得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。
这些被称为检查点阻断剂的药物，是在科学家发现帮助癌细胞阻断免疫过程（否则会攻击肿瘤）的分子后出现的。秘密在于白细胞 T 细胞上的几种“刹车”蛋白，这些蛋白阻止免疫系统对微生物威胁过度反应。肿瘤细胞已经学会通过接合刹车分子来生存，使 T 细胞陷入昏迷，从而使癌症得以立足。通过阻止这种劫持策略，检查点阻断剂释放刹车并唤醒 T 细胞攻击肿瘤。这是一个聪明的技巧——但到目前为止，这些基于免疫的药物仅对约五分之一的癌症患者有效，并且对于某些肿瘤，几乎完全无效。
为了突破这些限制，一些公司正在冒险进入一个新的前沿领域——糖生物学，即研究细胞表面糖类分子的科学。糖类就像开关和旋钮，控制着细胞的生物机器、蛋白质和脂质在何时何地发挥作用。然而，尽管糖类具有微调的技巧和力量，但它们是高度复杂的分子，由于它们在实验室中难以研究，因此常常无法更深入地了解其运作机制。
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然而，最近，科学已经赶上来了，生物技术公司已经开始在这些发现的基础上开发抗癌药物。11 月，在迈阿密举行的美国癌症研究协会会议上，马萨诸塞州初创公司 Palleon Pharmaceuticals 公布了来自啮齿动物实验的新数据，这些数据是关于一组完全不同的、靶向糖类的检查点阻断剂。
这些实验性药物通过干扰肿瘤细胞表面的复杂糖类（称为聚糖）发挥作用，使肿瘤细胞在原本警惕的免疫系统面前不被注意。爱尔兰国立高威大学的临床研究员迈克尔·奥德威尔说，这是一种“被低估的免疫逃避机制”，他与 Palleon 没有关联。他说，许多研究人员正在研究 T 细胞的刹车系统，但“可能收益递减”。他补充说：“你从 T 细胞中获得的东西是有限的。”
Palleon 的首席执行官兼创始人吉姆·布罗德里克将免疫系统比作一支足球队。防御细菌、病毒或癌症等威胁需要许多不同角色的细胞类型的协调努力。按照比赛类比，当前的癌症免疫疗法浪潮专注于四分卫。“但是，如果汤姆·布雷迪的进攻锋线上都是三年级学生，他就无法赢得超级碗，”布罗德里克说。
Palleon 于 2015 年成立，其 основанием 基于少数实验室的研究，这些研究表明，细胞表面聚糖的结构模式（几乎所有细胞上的分子指纹）可能掌握着唤醒大量额外抗癌免疫细胞的关键。这些巨噬细胞、自然杀伤细胞和其他细胞构成了免疫系统的另一个分支。这些细胞被称为先天免疫细胞，构成了身体的第一道防线，为随后的 T 细胞攻击奠定了基础。
一种特殊的聚糖，唾液酸，被主要在先天免疫细胞上发现的一系列表面蛋白感知，但也在肿瘤部位的活化 T 细胞上。这些被称为 Siglec 的蛋白质充当分子刹车。当 Siglec 与覆盖肿瘤表面的唾液酸结合时，免疫细胞就会进入休眠状态。包括法国马赛的 Innate Pharma 和南旧金山的 Alector 在内的几家公司，都希望通过阻断 Siglec 的疗法来唤醒这些昏昏欲睡的细胞。
由 Palleon 联合创始人、斯坦福大学化学家卡罗琳·贝尔托齐领导的一个研究团队，采用了一种完全不同的方法来研究这些相同的分子途径。研究人员没有试图阻断免疫细胞表面的单个 Siglec 分子，而是设计了一种通过去除肿瘤细胞上的唾液酸来阻止所有 Siglec 的疗法。在 2016 年的一项概念验证研究中，该团队表明，用实验性药物处理一盘乳腺癌细胞，使它们暴露于自然杀伤细胞的杀伤之下。
在华盛顿特区举行的另一次免疫治疗会议上，Palleon 副总裁李鹏展示了数据，表明这种策略可以在植入肿瘤的小鼠身上发挥作用——即使是在对 FDA 批准的检查点阻断药物反应较弱的小鼠身上也是如此。在单独的实验中，该团队证实，T 细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞都有助于该药物的益处。 癌细胞“就像披着羊皮的狼——坏人伪装成聚糖代码，”彭说。通过去除肿瘤细胞表面聚糖上的唾液酸，该药物“揭示了它们的真实身份，以便免疫细胞能够看到坏人。”
德国公司 EMD Serono 的免疫学主管董张认为彭的演讲是那次会议上“最令人兴奋的发现之一”。
为了制造治疗剂的原始版本，贝尔托齐和同事将唾液酸修剪酶化学融合到一种抗体上，该抗体识别乳腺癌细胞表面的一种标志性蛋白 (HER2)。需要抗体将酶的活性限制在肿瘤内。否则，该酶会不加选择地切割并造成严重破坏，因为唾液酸在健康细胞上也起着至关重要的作用。
考虑到 2020 年进行人体试验，彭在 Palleon 的团队创造了一种无需复杂化学合成即可生产抗体-酶组合的方法。芝加哥大学医学院的医学肿瘤学家杰森·卢克说，他们所要做的就是使用现有的肿瘤靶向抗体并将其连接到酶上，他领导着一个由 Palleon 资助的研究项目，以查看聚糖修饰酶是否与临床结果相关。“这是一个尽可能直接的药物开发项目。它可以转化为其他表面蛋白，他们可以轻松地制造额外的疗法。”
荷兰 VU 大学医学中心的免疫学家伊薇特·范·库伊克说，虽然绝大多数免疫疗法针对的是单一的分子相互作用，但贝尔托齐的方法是一种更广泛的方法，“这种方法更加稳健，因为唾液酸被不同免疫细胞上的多种受体识别”，她撰写了一篇关于癌症“聚糖代码”的最新评论，并在 2018 年 9 月早些时候的一次癌症会议上了解了 Palleon 的药物计划。范·库伊克说，“癌症领域真的忽视了聚糖的重要性”。 “但它们具有非常强的免疫抑制功能。为了克服这一点，新的疗法也必须在这些聚糖代码方面有所作为。”
注意：本文在最初发布后进行了更新。