大多数细菌都是行为良好的伙伴。事实上，如果你感到孤独，请记住，生活在普通人体内和体表的数万亿微生物的数量是人体细胞的 10 倍。在数万种已知的细菌种类中，只有大约 100 种是违反和平共处规则并使我们生病的叛徒。
总的来说，这些病原体可能会引起很多麻烦。传染病是全球第二大死因，细菌在杀手中占有重要地位。仅结核病每年就夺去近两百万人的生命，而臭名昭著地引起鼠疫的鼠疫耶尔森菌在 14 世纪杀死了大约三分之一的欧洲人口。在过去 100 年中，研究人员在使用抗生素驯服某些物种方面取得了相当大的进展，但有害细菌也找到了抵抗许多抗生素的方法。这是一场人类最近一直在输掉的军备竞赛，部分原因是我们对我们的敌人了解不足。
从历史上看，微生物学家试图通过在营养液中培养细菌来了解细菌如何引起疾病，然后从细菌的外部隔离分子或从培养基中提取它们的分泌物，并检查这些物质对人类细胞和动物的影响。此类研究描述了各种细菌毒素，但大多数疾病机制的研究实际上忽略了细菌病原体与其宿主之间的相互作用。然而，在过去的 20 年中，越来越多的研究表明，致病细菌在培养液中的行为通常与在潜在宿主体内的行为大相径庭。
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为了渗透到不同的器官和组织，并在我们的身体中生存和繁荣，细菌变成了熟练的颠覆者，劫持细胞和细胞通讯系统，迫使它们以服务于细菌自身目的的方式行事。许多微生物通过使用专门的工具来控制，这些工具可以注射蛋白质，重新编程细胞机制以执行细菌的指令。众所周知，少数微生物也采用策略来去除体内良性或有益的细菌，以便更好地控制自身的环境。随着研究人员已经确定了致病细菌用来入侵和战胜宿主的侵略性策略和巧妙武器，我们已立即尝试设计疗法，将微生物自身的武器用于对抗它们。
破门而入
细菌释放的毒素只是它们产生疾病的来源之一。细菌感染的一些症状直接来自细菌为求生存而采取的策略。因为许多病原体产生一系列相似的症状——腹泻、发烧等等——所以认为它们也以相似的方式引起疾病似乎是合乎逻辑的。尽管许多病原体确实作用于细胞机制的一些相同基本要素，例如构成细胞内部骨架的某些蛋白质，但微生物使用的方法却出奇地多样化和复杂来攻击。
例如，任何细菌攻击的第一步都是附着到宿主细胞上。一种称为肠出血性大肠杆菌 O157 的致病性大肠杆菌菌株，可能具有最引人注目的将自身锁定在宿主细胞上的方法。人们通常通过食用受污染的食物来感染这种病原体；一旦进入胃肠道，O157 就会附着在肠壁上并产生一种引起血性腹泻的毒素。曾经，科学家认为这种毒性很强的大肠杆菌形式，像所有其他粘附性病原体一样，会附着到宿主肠细胞上已经存在的受体分子上。然而，最近的研究表明，O157 实际上会制造自己的受体，并通过一种称为 3 型分泌系统（简称 T3SS）的专门装置将其输送到细胞中。（分泌系统的命名历来是根据其发现的顺序。）
细菌的 T3SS 将一种称为 Tir 的分子以及 40 多个其他“效应”蛋白直接注入宿主细胞的膜中，然后将其自身的一个表面分子锁定在 Tir 上。但这只是它控制细胞的第一步。 Tir 和一些其他注入的效应子还诱导宿主细胞的内部骨架异常行为。一种关键的细胞骨架构建块肌动蛋白与细菌蛋白质相互作用，并开始形成聚合物，从内部推动细胞膜，直到它形成一个基座。大肠杆菌仍然在细胞外部，牢固地锚定在其新的宝座上，而它注入细胞的效应子和毒素则在做它们的肮脏工作。这些引人注目的基座的确切功能仍然未知，但研究人员已经证明它们对于细菌引起疾病的能力至关重要。
另一种潜在的致命病原体幽门螺杆菌，它附着在胃壁上皮细胞上，然后开始定制其环境以促进自身生存。幽门螺杆菌释放一种称为尿素酶的酶，该酶在局部对抗胃的高酸度，而高酸度通常会杀死大多数细菌。并非所有菌株都会引起疾病，但那些会引起疾病的菌株可能会导致胃溃疡甚至胃癌——使其成为已知唯一会引起癌症的细菌。致病菌株产生一种 4 型分泌系统，该系统注入一种称为 CagA 的效应蛋白。该蛋白的确切用途尚不清楚，但最近的研究表明，它可以诱导胃上皮细胞显示更多幽门螺杆菌附着的受体。该效应子还可能直接改变胃细胞的内部信号传导，使其伸长、分散并最终死亡，从而导致溃疡形成。
大肠杆菌 O157 和幽门螺杆菌细菌不需要进入细胞即可引起疾病，但沙门氏菌属与大肠杆菌密切相关，每年在全世界超过十亿人中引起腹泻，它们确实会穿透细胞壁。事实上，为了茁壮成长，沙门氏菌必须进入并穿过排列在肠道内的上皮细胞。当细菌使用一种称为沙门氏菌致病岛 1 (SPI-1) 的 T3SS 变体将效应子注入上皮细胞时，这种入侵就开始了，效应子以一种在细胞膜中产生“褶皱”的方式重组肌动蛋白聚合——类似于大肠杆菌的基座。褶皱结构向上延伸并环绕附着在细胞膜外部的细菌，导致细胞实际上将微生物拖入内部。通过 SPI-1 注入的分子也会引起这些感染特有的腹泻，但沙门氏菌并没有就此止步。
巨噬细胞和其他属于先天免疫系统（如中性粒细胞和树突状细胞）的细胞，通常会摄取并摧毁（“吞噬”）任何入侵者。这些吞噬细胞吞噬细菌并将它们隔离在膜结合的液泡中，杀伤分子在其中摧毁俘虏。但是沙门氏菌属通过从上皮细胞传递到另一侧等待的免疫细胞来穿透肠道内壁。一旦进入吞噬液泡，细菌就会部署第二个 T3SS，称为 SPI-2，它释放效应蛋白，将液泡转化为沙门氏菌可以繁殖的安全避风港。蛋白质通过改变液泡膜来导致从死亡室到避难所的这种转换，从而使杀伤分子无法进入。
SPI-2 系统对于伤寒沙门氏菌（引起伤寒的菌株）的成功至关重要。通过允许微生物在吞噬细胞内长期存活，而吞噬细胞通过血液和淋巴系统在体内移动，SPI-2 使生物体能够到达并复制到肠道以外的组织中，如肝脏和脾脏。
长期生活在宿主细胞内的能力是许多引起严重疾病的细菌病原体的共同特征，包括导致结核病和退伍军人病的原因。事实上，嗜肺军团菌特别有趣，因为它通过其 T4SS 将至少 80 种不同的效应子注入吞噬细胞。尽管只有少数这些蛋白质的功能是已知的，但至少其中一些蛋白质的作用是将吞噬液泡转化为安全避风港。
军团菌的行为也为了解细菌分泌系统的可能起源提供了一个窗口，细菌分泌系统显然进化不是为了使人类生病，而是为了保护细菌免受土壤中单细胞生物的攻击。当军团菌被土壤变形虫摄入时，它通常使用其 T4SS 来生存，变形虫在许多机制上与人类吞噬细胞非常相似。与变形虫的这种关联甚至给微生物起了名字。在 1976 年费城举行的美国退伍军人军团会议上，含有军团菌细菌的变形虫通过空调管道吹入酒店，并深入到与会者的肺部。人类肺泡中的巨噬细胞摄入了军团菌，就像变形虫一样。 34 人死于由此产生的呼吸道疾病，退伍军人病由此诞生。
躲避哨兵
细菌在免疫细胞（旨在杀死它们的细胞）内部建立家园的能力证明了微生物用于控制细胞机制的工具包的多功能性。人类免疫细胞和人类宿主外部的细菌捕食者之间的相似性可以解释其他细菌生存策略的起源。已知细菌部署的一些最复杂的机制致力于逃避宿主防御，甚至征募免疫细胞来帮助微生物茁壮成长。
例如，鼠疫耶尔森菌通过跳蚤叮咬从老鼠传播给人类，跳蚤叮咬将微生物直接输送到血液中。当循环的吞噬细胞试图吞噬并杀死病原体时，耶尔森菌的 T3SS 会注入至少四个效应子，这些效应子在免疫细胞吞下猎物之前共同麻痹吞噬机制。然后，循环的吞噬细胞，表面粘附着耶尔森菌细菌，过滤到淋巴结中，微生物在那里开始繁殖，引起痛苦的肿胀或淋巴结肿大，鼠疫因此得名。
许多病原体已经进化出能够选择性地重新编程细胞信号传导和免疫反应的分泌/注射系统。痢疾志贺菌，痢疾的病原体，例证了单一细菌物种有时在感染过程中可以采用的策略范围。尽管志贺菌细菌在基因上与无害的大肠杆菌菌株非常相似，但志贺菌拥有 T3SS，它可以注入 25 到 30 个效应子，这些效应子会导致宿主细胞吸收微生物，就像沙门氏菌被吸入一样。然后，志贺菌会控制细胞骨架机制以穿过细胞并渗透到相邻细胞中，从而避免与可能在细胞外部等待的免疫细胞和抗体分子发生任何接触。
志贺菌的其他免疫逃避和重新编程机制尚未完全了解，但已知其几种效应子直接与宿主细胞中的内部信号传导系统相互作用，从而中和感染细胞通常会发出的一些求救信号。然而，并非所有宿主细胞信号都被沉默。微生物还依靠一定量的信号传导来吸引树突状细胞到感染部位。然后，它渗透到这些吞噬细胞中，将它们用作特洛伊木马，将其携带穿过肠壁——这一过程会破坏肠壁并引起痢疾特有的严重腹泻。
不仅是先天免疫系统被细菌欺骗。有些已经学会了避免“获得性”免疫反应，获得性免疫反应由 T 细胞和产生抗体的 B 细胞组成，它们由先天免疫细胞训练，通过其表面特征（抗原）识别特定病原体。微生物可能会通过不断改变表面蛋白质以逃避抗体或通过分泌降解抗体的酶来躲避这些防御。志贺菌是几种能够阻止抗体产生的病原体之一，通过阻止吞噬细胞向获得性免疫系统的细胞呈递抗原。沙门氏菌还能够触发内部信号传导级联反应，诱导吞噬细胞在与获得性免疫系统的细胞相互作用之前自杀。
竞争激烈的社群
为了在身体中茁壮成长，病原体需要做的不仅仅是操纵细胞信号传导和战胜免疫防御。它们还必须胜过体内大量的正常、友好的细菌——这些参与者直到最近才被大多数微生物学家和免疫学家所重视。身体所有暴露于环境的表面，包括胃肠道内壁，都包含大量这些“共生”微生物。例如，每克大肠内容物包含大约 600 亿个细菌——是地球上人口数量的 10 倍。
消除竞争最明显的方法之一是引起腹泻，从而至少暂时将对手冲出体外。我的同事和我已经证明，小鼠版本的致病性大肠杆菌，称为鼠柠檬酸杆菌，有意引发肠道炎症，大量先天免疫细胞涌入，杀死动物正常肠道微生物群的特定亚群。由于没有这些资源竞争对手，病原体迅速繁殖，它们的优势一直持续到获得性免疫系统被激活以对抗它们为止。免疫细胞最终清除病原体，然后正常菌群重新填充肠道，恢复到大约最初的组成和数量。
同样，小鼠版本的沙门氏菌会根据宿主微生物群的构成来调整其行为。这种细菌通常会在小鼠中引起全身性伤寒样疾病；然而，如果事先用大剂量抗生素预处理小鼠，从而改变小鼠的正常微生物群，则病原体产生的疾病仅限于胃肠道。来自常驻肠道微生物的竞争似乎驱使沙门氏菌入侵身体并引起全身性疾病，但当常驻菌群发生变化时，沙门氏菌就满足于留在肠道中。
宿主体内病原体和良性微生物之间的相互作用也为病原体获得和交换武器提供了机会。事实上，许多病原体都是通过获得赋予新特性的基因而从无害微生物进化而来的。从这个意义上讲，肠道可以被认为是巨大的微生物遗传互联网，允许共享编码“毒力因子”的基因——毒力因子是增强细菌毒力的工具和技巧，例如分泌系统或效应蛋白。
获得新的致病性岛屿可以通过使其能够定植新的宿主或变得更具侵略性来为微生物带来优势。例如，致命的大肠杆菌 O157 被认为首次出现在 20 世纪 70 年代后期，当时相对良性的大肠杆菌获得了一个编码新的 T3SS 的致病性岛屿，并获得了制造志贺毒素的基因——这些特性共同导致 O157 感染中出现严重腹泻和肾脏疾病。
构建新武器
注射系统和其他有助于病原体在宿主体内生存和繁殖的工具的发现，为治疗提供了思路，这些思路超越了直接损害细菌细胞的经典抗生素策略。例如，我的研究小组利用我们对分泌系统的了解，设计了一种针对大肠杆菌 O157 的新型疫苗。
该疫苗包含病原体的 T3SS 片段及其几种效应子，因此获得性免疫系统可以学会立即识别和中和这些蛋白质，从而阻止细菌部署它们。这种特殊的疫苗可以远距离保护人们：它是为牛准备的。大肠杆菌 O157 无害地存在于大约一半的家养牛中，但牛粪便会将其传播到人类的食物和水源中，这就是为什么这种病原体最常通过受污染的肉类或农产品引起疾病的原因。通过从源头上消除 O157，这种疫苗（现在已在加拿大牛中使用，并在美国正在获得批准）可以帮助防止 O157 进入人体宿主。
许多研究人员正在探索其他创造性的策略来禁用病原体。一旦已知细菌的毒力因子，就可以开发疗法，通过关闭产生这些因子的基因来使微生物无害。相关的方法是制造阻断细菌细胞粘附分子的分子——阻止其在宿主体内站稳脚跟。一种针对致病性大肠杆菌的此类抗粘附素已经完成了人体疗效试验，类似的药物正处于早期开发阶段。
干扰生物体彼此通信的能力也是一种有趣的可能。大肠杆菌等细菌通过“倾听”来自正常微生物群和宿主细胞的化学信号来衡量它们在肠道中的位置，并且该信息在它们决定攻击中起作用。另一种病原体铜绿假单胞菌在肺部形成称为生物膜的菌落，哥本哈根大学的研究人员最近表明，生物膜的成分会发出信号，警告即将到来的免疫细胞，这会导致其他细菌分泌一种杀死免疫细胞的肽。
靶向细菌使其生病的因素的优势之一是，这些分子通常对于微生物在我们体外生存的能力不是必需的。与试图彻底杀死病原体的传统抗生素相比，阻止通讯和其他毒力机制的新型治疗方法将使生物体无害但存活，因此对治疗的耐药性可能会出现得更慢，甚至根本不会出现。
甚至更间接的抑制病原体的方法也侧重于使环境对它们不利。许多研究人员正在积极追求改变宿主微生物群以与病原体竞争的前景。引入益生菌（如乳杆菌等无害细菌）和益生元（增强有益细菌生长的糖）以预防疾病的原理广为人知，许多人已经使用酸奶等物质来尝试增强其共生种群。但是，这些策略尚未经过足够严格的测试来确定哪些友好的细菌最有利，也没有人确定哪些特定的微生物能够强大到足以对抗已确立的感染。
然而，在寻找提高人类免疫细胞对抗病原体的能力的方法方面，工作进展稍微超前。许多免疫刺激物质已经以微量广泛用作疫苗的添加剂，而没有有害的副作用。几家生物技术公司目前正处于研究的早期阶段或正在进行旨在增强或改进自然免疫反应的新物质的早期临床试验。这种方法可用于增强其他疗法，并可能预防甚至治疗活动性感染。
也许开发用于此目的的新药的最大障碍是将炎症的有益方面（其正常作用是召集所需的免疫细胞来对抗入侵者）与可能损害宿主的有害水平的炎症脱钩。迄今为止收集的证据表明，这一障碍是可以克服的。一个例子是基于我的小组与不列颠哥伦比亚大学同事 Robert Hancock 合作研究宿主防御肽的药物：宿主防御肽是先天免疫细胞响应病原体而产生的小蛋白质。其中一些蛋白质直接穿透微生物细胞膜以杀死入侵者；另一些则充当信号分子，呼叫免疫细胞增援。我们发现的一种肽称为 IDR-1，属于后一组。它诱导树突状细胞发出化学信号，呼叫巨噬细胞对抗病原体，但不诱导树突状细胞发出某些类型的信号——如肿瘤坏死因子-α——这些物质会引起失控的炎症级联反应。事实上，在动物试验中，该分子在增加所需免疫细胞对感染部位的反应的同时，减少了炎症。
风水轮流转，如果微生物可以学会操纵人类免疫细胞的信号传导，那么人类当然也可以做到。随着科学家在过去二十年中对细菌如何引起疾病的认识呈指数级增长，微生物毒力机制的复杂性变得越来越明显。病原体与其宿主一起进化，将其工具包微调到非凡的程度。但是，正如微生物在其众所周知的袖子里拥有一系列令人印象深刻的技巧一样，我们也一样。研究细菌用来入侵和战胜宿主的卓越方法也提高了对免疫力和疾病过程的理解。这种对宿主-病原体-微生物群相互作用日益增长的理解已经使科学家能够设计出预防和治疗细菌感染的新方法——这些替代方法再及时不过了。