抗生素的赌博

今年年初，当 COVID-19 疫情爆发时，费城郊外的一家小型制药公司正在努力推销一种可以帮助与死神搏斗的患者的化合物。

Paratek Pharmaceuticals 公司花费了 20 多年时间开发和测试一种名为奥马环素 (Nuzyra) 的抗生素，该抗生素于 2019 年在美国上市，用于治疗细菌感染。尽管抗生素不能对抗引起 COVID-19 的病毒，但近 15% 的 COVID-19 住院患者会发展为细菌性肺炎，其中一些肺炎对现有抗生素具有耐药性。

在 COVID-19 之前，据估计全球每年至少有 70 万人死于抗生素耐药性。随着越来越多的病毒性疾病患者接受抗生素治疗继发感染，或预防因使用呼吸机而引起的感染，这个数字现在可能会攀升。这正是奥马环素等药物可能发挥作用的地方——如果它能及时送到人们手中以挽救生命的话。

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“COVID 是一次警钟，”Paratek 首席执行官 Evan Loh 说，该公司在宾夕法尼亚州和马萨诸塞州波士顿设有办事处。他说，诊断、抗体和疫苗都是为应对疫情做准备的关键，“我们需要抗生素，让人们有最好的机会从这种特殊感染中幸存下来。” 但生产抗生素的制药商面临着独特的挑战。

一个痛苦的悖论是，抗生素推动了 20 世纪利润最高的制药公司的发展，并且是社会最迫切需要的药物类别之一。然而，抗生素市场却已崩溃。近二十年来，曾经主导抗生素发现的大型企业一直在逃离该业务，称他们可以为这些救命药物收取的价格太低，无法支持开发成本。现在从事抗生素研究的大多数公司都是小型生物技术公司，其中许多公司靠信贷运营，而且许多公司正在倒闭。

就在过去的两年里，四家这样的公司宣布破产或挂牌出售，尽管它们经历了长达十年的危险的开发和测试过程，才获得新药批准。当 Achaogen、Aradigm、Melinta Therapeutics 和 Tetraphase Pharmaceuticals 倒闭时，它们从市场上撤下了——或大幅减少了——自 2010 年以来美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的 15 种抗生素中的 5 种（见“修剪日益稀少的畜群”）。

通过保守的支出、经验和好运（包括去年年底获得的一份利润丰厚的政府合同），Paratek 迄今为止避免了将许多其他公司拉下水的退潮。但奥马环素的收益虽然稳定，但尚未确保 Paratek 的长期生存。

“归根结底，Paratek 仍然需要销售一种药物，”前制药公司高管、现任抗生素开发顾问和作家 David Shlaes 说。“而且完全不清楚它是否能够销售足够多的药物来盈利。”

成本高昂的业务

将一种新型抗生素推向市场是一项艰巨的任务。据世界卫生组织称，只有约 14% 的处于 I 期临床试验阶段的抗生素和生物制剂有可能获得批准。一组经济学家在 2016 年估计，从首次识别活性药物分子到获得美国 FDA 批准的成本为 14 亿美元，批准后还需要数百万美元用于营销和监测。当礼来公司或默克公司在 20 世纪中叶生产抗生素时，这些成本可以在其多个部门分摊。而且，当大型公司像过去那样收购新药显示出临床前前景的小公司时，收购价格涵盖了小公司产生的所有债务。

这些商业模式已不复存在。Paratek 的三人管理团队深知这一点，因为他们都是大型公司的资深人士。Loh 曾在费城的惠氏制药公司与 Paratek 总裁兼首席商务官 Adam Woodrow 以及首席开发和监管官 Randy Brenner 合作开发了成功的抗生素替加环素 (Tygacil)，该抗生素于 2005 年获得批准。（惠氏公司于 2009 年将其抗生素业务组合出售给了辉瑞公司。）

“当您从一家大公司来到一家小公司时，您的重点就变成了：‘我如何确保这家公司生存下去？’”Brenner 说，他之前也曾在纽约市的辉瑞公司和马萨诸塞州列克星敦的 Shire 公司（现为东京武田制药公司的子公司）工作过。“大公司不需要这样考虑。无论产品发生什么，公司都会生存下去。”

替加环素基于四环素，这是最早的抗生素类别之一；它们于 1948 年首次使用，仅比青霉素问世晚六年。多年来，一代又一代的四环素上市，但都被耐药性削弱了作用。替加环素的结构融入了一些调整，使其能够避开这些耐药机制，但这是有代价的：该药物只能静脉注射给药。

这是一个局限性。静脉注射药物通常会在医院和医疗中心给药，这使得药物既更昂贵，又更不易为患者所用。因此，当替加环素正在开发时，医生兼研究员 Stuart Levy——美国抗生素耐药性研究的巨头之一，在波士顿塔夫茨大学工作——提出配制另一种四环素衍生物，该衍生物也可以以药丸形式给药。考虑到这个目标，他于 1996 年与哈佛大学（位于马萨诸塞州剑桥市）的分子生物学家 Walter Gilbert 共同创立了 Paratek，后者曾获得 1980 年诺贝尔化学奖的一部分。

在早期，Paratek 与更大的公司建立了合作伙伴关系——德国拜耳公司，然后是默克公司，然后是瑞士巴塞尔的诺华公司。但随着这些公司转移重心或监管变化使奥马环素成为糟糕的财务赌注，每笔交易都解散了。到 2012 年 Loh 被聘用时，Paratek 已经完成了其化合物的 I 期和 II 期临床试验，并积累了大量关于其安全性的数据——但它的资金即将耗尽。Loh 将员工人数从约 34 人削减至 6 人，关闭了研究实验室，而执行团队则四处奔走筹集资金。他们有九个月没有领工资。

“我聘请了一位破产律师，为期 18 个月，”他回忆道。“我每周都和他谈话。我应该在星期一开门吗？我是否有足够的现金这样做？”

2014 年，Paratek 通过一种称为反向收购的操作公开上市，将其自身并入一家名为 Transcept Pharmaceuticals 的美国公司，该公司已在纳斯达克证券交易所上市，但销售业绩令人失望，并且只剩下一小部分员工。这笔交易为 Paratek 带来了 1.1 亿美元的收入，使其能够启动奥马环素的 III 期临床试验并开始谨慎的重新聘用员工计划。2018 年 10 月，FDA 批准了该药物的口服和静脉注射制剂，用于治疗两种疾病：复杂性皮肤感染和社区获得性细菌性肺炎。22 年的征程结束了——但奥马环素将要上市的领域仍然很危险。

Loh 是一位心脏病专家，在转向制药行业之前，曾在两家学术医疗中心领导移植项目，他知道这种药物是需要的。但他意识到这将不容易。

“如果医院里没有抗生素，任何事情都不可能成功，”他说。“你不能做手术。你不能做移植。你什么都做不了。我们有一种我们相信可以挽救生命的产品。在我们能够长期取得成功之前，我们的使命还没有完成。”

有限的寿命

抗生素提出了一个持久的经济难题。这些药物改变了世界。然而，尽管它们具有独特的力量，但自由市场并不重视它们。

原因很复杂。首先从显而易见的开始：抗生素杀死细菌，细菌是不断适应威胁其生存的生物。一旦使用一种新化合物，病原体就会开始进化出应对攻击的策略。这意味着抗生素的有效寿命以及盈利潜力可能是有限的——这种情况在大多数其他药物中不会发生。

如果一家公司能够快速销售大量新抗生素，那么新抗生素寿命的长短就没那么重要了，但结构性和伦理障碍都在阻碍这种情况的发生（见“通往盈利的漫长道路”）。先说结构性障碍。相对较少的患者患有需要用新型抗生素治疗的耐药性感染，而大多数其他药物类别都用于治疗大量人群。美国疾病控制与预防中心估计，美国每年有 280 万例耐药性感染。相比之下，美国每天有 740 万人服用胰岛素来治疗糖尿病。

据一项估计，一种新型抗生素每年需要至少产生 3 亿美元的收入才能实现可持续发展。其他研究人员估计，美国针对耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（最耐药和最顽固的感染类别之一）的新型抗生素的整个市场每年为 2.89 亿美元。

换句话说，“这个市场可能只容得下一家药物，”Shlaes 说。“如果人们想要获得投资回报，这个市场容不下不止一家药物。”

据纽约市投资公司 Needham 的分析，现在生产抗生素的公司中，只有少数几家每年从抗生素中赚取 1 亿美元或更多。其余大多数公司的年收入在 1500 万美元到 5000 万美元之间。

然后是伦理困境。由于细菌暴露于抗生素的任何风险都会导致耐药性的发展，因此使用该药物治疗一名患者会削弱其未来拯救其他患者的能力。因此，在整个医疗保健领域普遍遵守的规则（统称为抗生素管理）要求缓慢部署新型抗生素。这在长期内保护了它们的可靠性，但也损害了它们的销量。例如，在 2018 年，包括最近破产的 Achaogen 公司生产的一种抗生素在内的三种新型抗生素仅在 35% 的符合使用条件的病例中使用。这对于管理来说可能是一次胜利。但对于那些本可以销售更多药物的公司来说，这是一个实实在在的损失。

John Rex 是一位医生和长期药物开发人员，他是英国曼彻斯特和维也纳的抗真菌药物公司 F2G 的首席医疗官，他用以下方式总结了这个悖论：“发明一种糟糕的抗生素，没人会用它。发明一种非常好的抗生素，真的没人会用它。”

走进深渊

组成 Paratek 的 100 人团队以不安的心情迎来了 2019 年底。他们正盯着 Woodrow 所谓的“商业化深渊：在你真正开始获得实际销售额之前，你需要花费大量资金的三年时期”。抗生素的销量稳步上升，但速度缓慢——当年有望赚取 1300 万美元。与此同时，Woodrow、Loh 和 Brenner 承诺进行批准后研究和监测，他们估计这将花费 7000 万美元。而且他们失去了一盏指路明灯：他们的联合创始人 Levy 于 2019 年 9 月去世。

然后圣诞节提前到来了。美国联邦机构生物医学高级研究与开发管理局 (BARDA) 向 Paratek 授予了一份为期 5 年、价值 2.85 亿美元的合同，用于为可能接触到生物武器炭疽的前线部队采购奥马环素。（此次采购验证了 Levy 早先对口服药物价值的洞察：处于危险中的部队可以吞下药丸然后继续前进，而不是被束缚在静脉滴注上。）

收到消息后，Loh 感觉自己终于可以松一口气了。“这是一个巨大的数字——一份礼物，”他不久后说道。“它给了我们时间来获得发展动力。”

BARDA 的资金就像一座桥梁，跨越了其他公司曾坠入的深渊。在某种程度上，它也证明了激励措施在修复抗生素市场方面的潜力，美国和欧洲的政策制定者已经对此进行了多年的辩论。激励措施有两种类型，分别称为“推动”和“拉动”。“推动”旨在推动小型公司的新药候选药物通过临床试验并获得批准。“拉动”旨在缓解批准后的财务困境，因为此时公司必须在不违反抗生素管理原则的情况下推广其药物。

推动激励措施取得了一些成功。总部位于波士顿大学的非营利组织 CARB-X（抗击耐药菌生物制药加速器）已从美国、英国和其他欧洲政府及慈善机构筹集了约 5 亿美元的资金，并正在将这笔资金分配给小型公司。自 CARB-X 于 2016 年成立以来，它已向 67 家公司提供了约 2.5 亿美元，以支持有前景的临床前和 I 期研究。

BARDA（也在资助对冠状病毒疫苗和疗法的单独搜索）也提供推动赠款，以支持公司进行后期临床试验，从而将药物推向批准。然而，BARDA 与 Paratek 的合同有所不同。它实际上是一种拉动激励，在奥马环素获得批准后，当批准后监测和支持该药物用于治疗其他感染的研究将耗尽微薄的收益时，提供了一笔现金注入。

分析师和立法者等人已经提出了其他形式的拉动激励措施，美国国会也对其进行了审议，但它们更具争议性。这些措施包括延长制药公司拥有的其他药物成为仿制药之前的时间（称为延长市场独占期），以及向公司提供数十亿美元的市场准入奖励，使其无需推动其药物的销售，否则这会加速耐药性的发展。另一项拟议的拉动激励措施——提高美国政府向医院支付的新型抗生素报销费用——曾短暂地被添加到为应对冠状病毒大流行而制定的 2 万亿美元美国刺激法案中。该激励措施在法案成为法律之前又被取消了。

没有人找到超越政治现实的道路：在许多选民和政治家眼中，制药公司是机会主义者，将美国药品价格抬高到令人无法接受的高度。仅在 2019 年就举行了多次关于药品价格的国会听证会，7 月，唐纳德·特朗普总统签署了几项旨在压低价格的行政命令。为任何制药公司（即使是一家生产急需抗生素的小公司）提供便利都面临着强大的政治阻力。

Needham 的分子生物化学家和高级分析师 Alan Carr 表示，在支持抗生素研究方面，无论是激励措施还是投资者，都没有明确的有效途径。“对于投资者来说，让事情变得复杂的是，确实需要新型抗生素——但并非在抗生素的每个领域都需要，”他说。“在某些感染领域，确实存在尚未满足的需求，我们没有任何抗生素。然后在其他领域，我们有很多。不幸的是，发生的情况是，投资者将整个领域混为一谈。因此，他们不想与其中任何一个领域有任何关系。”

疫情意外

BARDA 合同使 Paratek 从一家银行存款不足一年的公司变成了一家可以依靠资金维持到 2023 年底的公司。这保证了其眼前的未来，尽管它并没有解决需要从该药物中赚取比市场似乎愿意支付的更多收益的长期问题。然后冠状病毒袭击了。

当 SARS-CoV-2 病例在美国开始增加时，Loh 和他的团队感到不安。Paratek 的销售团队一直在进行正常的拜访，向传染病专家和医院药剂师解释奥马环素，希望它能被管理医院常规储备哪些药物的处方药委员会选中。他们的工作正在取得成效。一个月又一个月，奥马环素的销量增长了 10% 以上。当封锁开始时，所有这些会议都结束了。该公司担心其销量也会停滞不前。但在疫情爆发以来收集的月度数据中，稳步增长仍在继续。

Paratek 营销副总裁 Christine Coyne 说：“在封锁期间，新的处方医生——我预计这种情况会归零。”“但我们仍然看到两位数的增长。”

现在说是什么推动了这些销售还为时过早。现在已经发表了足够的病例报告，研究人员可以确信细菌性肺炎是 COVID-19 患者的并发症，发生率在 15-20%。在美国部分地区，最常见的细菌性肺炎病原体（肺炎链球菌）对阿奇霉素（最常见的仿制抗生素）的耐药性高达 50%。这可能会推动采用尚未记录到耐药性的新药。其他出版物证实，即使没有诊断出肺炎，也正在向使用呼吸机的 COVID-19 患者开具大量抗生素（综述见参考文献 7）。这是一种针对患者感染医院获得性感染的保险政策，而且由于个人防护设备不足，确认细菌性肺炎所需的程序对于工作人员来说风险太大，无法进行。

作为疫情的副作用，许多其他抗生素也出现短缺。这是国际贸易中断（大多数抗生素的活性成分来自中国）和国内影响共同作用的结果。例如，在特朗普于 3 月宣布他支持未经证实且现在基本上已被否定疗效的羟氯喹和阿奇霉素组合后，几家阿奇霉素生产商宣布，恐慌性购买已引发短缺。

如果这些事件正在提振销量，那对 Paratek 有利。它们也突显了 BARDA 合同及时到来的幸运。该公司的供应链避开了中国，完全设在欧洲。而且，作为保护国防的一项条件，BARDA 合同中的一项条款要求该公司在美国境内建立一条平行的供应链，以避免未来任何疫情爆发造成中断。

对于 Paratek 团队来说，奥马环素对当前危机的适用性验证了该公司坚持使用其认为需要的产品的承诺。同样，它也证明了预测紧急情况并在紧急情况发生之前为关键医疗干预措施做好准备的重要性。美国在为保护医护人员免受感染的口罩、呼吸器和其他设备方面未能做到这一点。它几乎也未能做到为抗生素的供应做好准备。

“冠状病毒应该告诉公众，‘如果你在发生类似事件时没有现成的技术，你就不能等待一年或两年——甚至三年或五年——才能把它弄到那里，’”Loh 说。“你不能在床边对一家公司说：‘你能今天为我生产这个吗？’”

本文经许可转载，并于 2020 年 8 月 19 日在 Nature 首次发表。