编者注（2016年12月14日）：在权衡了关于幼儿全身麻醉和镇静暴露的最新科学研究后，美国食品药品监督管理局（FDA）要求在这些药物的标签上添加警告，说明与儿童大脑发育相关的潜在风险，特别是与重复或长时间暴露相关的风险。
这款游戏是原版任天堂的同期产品，但它仍然吸引着今天的青少年和实验室猴子，这对神经科学家来说是一大福音。它没有逼真的图形，也没有屏幕。灵长类玩家——无论是人类还是非人类——只需拉动杠杆并复制闪烁的灯光模式。猴子因表现良好而获得香蕉味的零食作为奖励，而孩子们则获得镍币。
但这款游戏的创造者们并不是真的为了好玩。它是由美国食品药品监督管理局的毒理学家在 20 世纪 80 年代创建的，目的是研究长期接触大麻烟雾如何影响大脑。玩家如果难以快速而正确地响应游戏指令，可能存在短期记忆、注意力或其他认知问题。这款游戏后来被改编为解决另一个问题：在手术和诊断测试期间，用于使儿科患者失去知觉的麻醉剂是否会影响儿童的长期神经发育和认知。
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尽管在幼年啮齿动物和猴子身上进行了 20 年的实验，但几乎没有明确的答案。迄今为止，大量研究表明，在生命早期接受麻醉似乎与未来的认知问题存在某种关联。但这之间的关联是因果关系还是仅仅是巧合尚不清楚。
研究人员确实知道，年轻的人类大脑异常敏感。当孩子们在发育时期接触到某些有害化学物质时，这种经历可能会通过错误地引导神经元之间的物理连接或导致细胞死亡，从根本上改变大脑的结构。但弄清楚麻醉剂是否会助长人类的这种长期损害仍然是一个挑战。
这种联系似乎是合理的。麻醉剂是神经传递或神经细胞之间通讯的强效调节剂，因此早期接触这些化学物质可能会改变大脑发育的想法并非牵强附会。此外，动物的麻醉暴露与几乎所有常用麻醉剂的长期学习和记忆问题有关。
FDA国家毒理学研究中心的神经毒理学部门主任默尔·保莱，几十年来一直致力于研究各种化学物质如何影响动物。四年前，他和他的同事报告说，与未接触麻醉剂的对照组猴子相比，当恒河猴接受氯胺酮（一种有时用于儿童短暂、痛苦手术的麻醉剂）麻醉时，会导致大脑的持久性损伤。当这些猴子五六天大时，它们被用氯胺酮麻醉了 24 个小时。麻醉的猴子作为一个群体，在学习和区分颜色和位置的测试中，表现比对照组猴子差。在暴露于氯胺酮约三年后，与对照组动物相比，这些接受过氯胺酮麻醉的猴子经常无法在每秒内选择尽可能多的杠杆。然而，差异相对细微，可能不会对单个猴子的生活产生太大影响。但在更大的层面上，由于这些受试者的表现略逊于对照组，这引起了研究人员和临床医生的重视。而且，在接受氯胺酮治疗七年后，这些猴子仍然表现出低于正常水平的大脑功能，保莱说。
此外，他的团队在另一项研究中还表明，类似暴露的猴子会遭受更多的脑神经元死亡。最近，保莱的团队在初步研究中发现，当猴子接受异氟醚和一氧化二氮的混合物麻醉时（类似于人类常用的麻醉剂），仅仅 8 个小时的麻醉就与这些非人类灵长类动物的长期发育和学习问题有关。但将这一发现转化为人类并非完美：人类儿科手术很少需要那么长时间。
这项新的猴子研究尚未提交同行评审出版，但保莱在 2015 年 5 月于马里兰州银泉市的美国食品药品监督管理局办公室向公众开放的近期 FDA 科学论坛上展示了初步结果。保莱说，基于这些发现，研究人员需要探索人类使用的每种麻醉方案是否存在危害阈值，并确定是否可以采取任何措施来改善或预防在非人类灵长类动物中已经观察到的不良影响。
在人类中，越来越多的研究表明，可能存在令人担忧的原因。2011 年发表在《儿科》杂志上的一项回顾性研究发现，与未接触麻醉剂的儿童相比，两岁前多次接触麻醉剂的儿童被诊断出患有学习障碍的可能性高出两倍，即使考虑了整体健康状况也是如此。然而，仅接受过一次麻醉的儿童并没有表现出此类障碍的升高水平。
然而，存在相互矛盾的研究结果。2012 年发表在《儿科》杂志上的另一项研究发现，当三岁以下的儿童接受过一次需要全身麻醉的手术时，这些儿童在 10 岁时似乎更有可能在抽象推理和语言方面出现困难。
尽管存在如此矛盾的结果，但包括美国食品药品监督管理局和美国儿科学会在内的机构在同一年决定，有足够的证据支持一项共识声明，该声明指出“越来越多的证据……[现在]表明，在考虑这些药物的潜在危害效应时，应考虑这些药物的益处。”尽管如此，他们的声明并未建议完全避免麻醉。相反，它表示，在没有确凿证据的情况下，在必要时拒绝镇静和麻醉是不道德的。
此后，其他研究结果加剧了人们的担忧。本月发表在《儿科》杂志上的另一份报告发现，平均接受 37 分钟全身麻醉的四岁以下儿童，在听力理解和操作智商测试中的得分往往低于未接触麻醉剂的儿童。
接受麻醉的儿童的这种认知缺陷也与枕叶皮层和小脑的大脑变化有关。然而，与氯胺酮猴子研究一样，这些类型的缺陷可能对儿童的日常生活并不重要。“也许在智商测试中得分低三、四或五分对个人来说意义不大，但如果你降低所有在生命早期接触麻醉剂的孩子的智商，那可能会给整个社会带来沉重的负担，”主要作者、辛辛那提大学医学院临床麻醉学和儿科学教授安德烈亚斯·洛普克说。
但是，是麻醉导致了未来的问题，还是仅仅是这些儿童受到更大问题的代名词——例如，生病的孩子需要手术，并因这些健康问题导致了未来的认知问题？也许是这样。“即使你看到关联，你也不知道是不是麻醉，”梅奥诊所麻醉学教授大卫·华纳说，他正在监督对儿童的新长期分析。“手术的其他因素，如炎症反应，可能会导致问题，而麻醉可能只是一个标记，这就是为什么这样的研究永远不能是决定性的，”他说。“我们永远无法克服这种局限性，但我们正在努力考虑各种变化。”
这就是游戏发挥作用的地方。在过去的三年里，他的团队一直在进行一项观察性研究，旨在探索麻醉剂的使用如何与未来的学习障碍相关。在梅奥参加这项研究的儿童几乎每天都在玩猴子玩的那种机械式灯光游戏。如果研究团队能够发现儿童因接触麻醉剂而始终受到影响的任何因素，例如学习和记忆的特定方面以及特定的大脑变化，这对该领域来说将是一个重要的胜利。
孩子们不仅仅是在玩游戏。他们每个人都会在梅奥进行为期四小时的测试。一个小时用于玩电子游戏。（孩子们通常会赢得大约 5 美元的镍币，同时还会获得参与实验的 100 美元报酬。）其他三个小时则用于完成一系列涉及记忆回忆、卡片分类和其他被广泛接受的心理测试。该实验室平均每个工作日都会接待一名研究儿童，华纳预计将在 2017 年春季完成这项研究。一些孩子多次接触麻醉剂或接触过各种麻醉化学物质，因此该研究可能有助于阐明这些方面的差异，或者是否存在性别差异。（对于大多数医疗程序，年幼的儿童通常会接受全身麻醉，而不仅仅是用较低剂量的药物镇静，这也是他们的暴露水平可能很高的另一个原因。）
与之前的其他研究一样，这项研究是观察性的，而不是可以对患者进行特定治疗随机化的理想金标准研究。但梅奥的研究仍然可以帮助回答一些尚未解决的问题。华纳认为他的研究很有吸引力，因为它将使用与美国食品药品监督管理局已经在猴子身上使用的方法类似的方法来评估儿童，这将允许将灵长类动物的发现与人类数据进行直接比较。他们都使用相同的测试游戏，并使用类似的奖励——尽管孩子们在观看一段简短的教学视频后学会了玩游戏，而猴子则需要进行大量训练。
梅奥小组一直在跟踪一组在三岁之前接受过全身麻醉的中学和高中年龄的青少年，并将他们与在那个年龄没有接受过麻醉的儿童进行比较。对照组按出生体重、胎龄（例如，是否早产）、父母教育程度以及他们是否也有可能接受麻醉但从未接受过的情况进行匹配——例如，他们生病了，但他们的父母选择推迟手术，因为这种情况没有生命危险。
即便有了这些结果，下一步该怎么做仍然不明确。只有极少数的儿童——个位数比例——在幼儿时期接受全身麻醉。但这些数字总体加起来意味着，每年至少有50万名三岁以下的儿童暴露于麻醉剂之下。
许多此类手术是不可避免的。它们治疗危及生命的疾病，避免严重的健康并发症，或显著提高生活质量。最常见的先天性缺陷类型——影响婴儿心脏结构及其功能的先天性心脏缺陷就是一个例子。大约四分之一患有心脏缺陷的婴儿在出生第一年需要接受手术或其他治疗。
用于手术麻醉的同种化学物质也用于在核磁共振扫描和CT扫描等非手术过程中麻醉儿童，以确保患者不动。“我认为如果孩子们需要这些检查，并且他们需要为了这些检查保持静止，那么我们就必须使用这些药物，”洛普克说。“我们处于两难境地，因为如果孩子没有进行这些诊断测试，我们不知道孩子出了什么问题，那么孩子可能会因为我们没有弄清楚需要什么而遭受更多痛苦。” 就他而言，华纳表示，他希望他的团队的研究结果可以促使未来研究替代麻醉配方或开发在手术后促进大脑健康的药物。
例如，研究人员可能会探索的一个领域是，手术后对儿童进行更多的刺激行为疗法是否可以抵消麻醉的影响——这在啮齿动物身上已经显示出一定的希望。
然而，要真正确认麻醉与缺陷之间的联系，需要进行一项随机研究。一项此类研究已经在进行中，由一位澳大利亚研究人员领导。它比较了接受全身麻醉下疝气修复的婴儿与仅在特定区域麻醉下接受手术的婴儿。然后，这些孩子在五岁时接受神经认知测试。该研究的结果预计将在未来几年内公布。但目前，医生和研究人员正在密切关注梅奥诊所研究的结果。随着该研究团队分发一袋袋镍币，家长和医生都在期待着巨大的回报。