脑 hacking 技术

尽管进行了一个世纪的持续研究，脑科学家仍然不了解这个重达 1.4 公斤的器官是如何运作的，这个器官是一切有意识的人类活动的场所。许多人试图通过检查较简单生物的神经系统来解决这个问题。事实上，自从研究人员绘制出秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中 302 个神经细胞中每一个神经细胞之间的连接图以来，已经过去了将近 30 年。然而，线虫的连接图并没有让人理解这些连接是如何产生甚至基本的行为，例如进食和性行为的。 缺少的是将神经元的活动与特定行为联系起来的数据。

在人类身上建立生物学与行为之间联系的难度仍然更加突出。媒体经常报道扫描结果，显示当我们感到被拒绝或说外语时，特定的大脑位置会亮起来。这些新闻报道可能会给人一种印象，即当前的技术提供了对大脑如何运作的基本见解，但这种印象具有欺骗性。

一个值得注意的不匹配的例子是一项广为宣传的研究，该研究确定了单个脑细胞，这些脑细胞对演员詹妮弗·安妮斯顿的面孔做出电脉冲反应。 尽管大肆宣传，但“詹妮弗·安妮斯顿神经元”的发现就像来自外星人的信息，是宇宙中存在智能生命的迹象，但没有任何关于传输意义的指示。我们仍然完全不了解该神经元脉动的电活动如何影响我们识别安妮斯顿面孔的能力，然后将其与电视节目《老友记》的片段联系起来。为了让大脑识别这位明星，它可能必须激活大量的神经元集合，所有这些神经元都使用我们尚未破译的神经代码进行通信。

关于支持科学新闻报道

如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。

詹妮弗·安妮斯顿神经元也例证了神经科学已经到达的十字路口。我们已经拥有记录活人单个神经元活动的技术。但是，为了有意义地前进，该领域需要一套新技术，使研究人员能够监测和改变成千上万甚至数百万神经元的电活动——能够破译西班牙神经解剖学先驱圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔所说的“许多研究人员迷失自我的无法穿透的丛林”的技术。

原则上，这种突破性的方法可以开始弥合神经元放电与认知之间的差距：感知、情感、决策制定，最终甚至是意识本身。破译思考和行为背后的确切大脑活动模式，也将为神经回路在精神和神经系统疾病（精神分裂症、自闭症、阿尔茨海默病或帕金森病）中发生故障时提供重要的见解。

对研究大脑的技术飞跃的呼吁已开始在实验室外听到。事实上，奥巴马政府在 2013 年宣布，它正在启动一项大规模的倡议：“通过推进创新神经技术进行大脑研究”倡议，或简称为 BRAIN 倡议，这是总统第二个任期内最引人注目的大型科学努力。

BRAIN 倡议现在已进入第三年，计划持续 15 年，并获得数十亿美元的资金，目标是开发技术，以记录更多数量的大脑细胞信号，甚至来自整个大脑区域的信号。 BRAIN 补充了美国以外的其他大型神经科学项目。欧盟资助的人脑项目是一项为期 10 年、耗资 16 亿美元的项目，旨在开发整个大脑的计算机模拟。中国、韩国、澳大利亚、加拿大、日本和以色列正在启动雄心勃勃的神经科学研究项目。现在推动对脑科学投资的全球共识，让人想起二战后其他专注于紧迫国家优先事项的科学和技术倡议：核能、原子武器、太空探索、计算机、替代能源和基因组测序。“大脑世纪”现在已经来临。

电视屏幕问题

追踪脑细胞如何计算詹妮弗·安妮斯顿的概念——或任何我们通过主观体验或对外部世界的感知遇到的类似概念——目前是一个难以逾越的障碍。 它需要从测量一个神经元转向理解这些细胞的集合如何进行复杂的相互作用，从而产生更大的整体——科学家称之为涌现特性。例如，任何材料的温度或固态，或金属的磁性状态，都仅从大量分子或原子的相互作用中涌现出来。考虑碳原子。相同的原子可以结合在一起，形成钻石的耐久性或石墨的柔软性，石墨非常容易剥落，以至于可以在纸上形成文字。无论是硬还是软，这些涌现特性都取决于原子之间的相互作用，而不是单个原子。

大脑也很可能表现出涌现特性，这些特性从单个神经元的检查，甚至从大群神经元活动的粗略、低分辨率图片中都完全无法理解。对花朵的感知或对童年记忆的检索，可能只能通过观察沿着由数百或数千个神经元组成的复杂链条传递电信号的大脑回路的活动来辨别。尽管神经科学家长期以来一直熟悉这些挑战，但他们仍然缺乏记录感知或记忆或产生复杂行为和认知功能的基础回路活动的工具。

克服这个瓶颈的一种尝试是组装神经元之间解剖连接或突触的地图——这项工作称为连接组学。于 2012 年在美国启动的人类连接组项目将提供大脑的结构连接图。但是，与线虫一样，该地图只是一个起点。就其本身而言，它将无法记录不断变化的电信号，这些电信号会产生特定的认知过程。

为了进行这种记录，我们需要全新的测量电活动的方法，这些方法超越了现有技术——现有技术要么提供相对较小神经元群活动的确切图像，要么提供大面积大脑区域的全面图像，但没有识别特定大脑回路开启或关闭所需的分辨率。目前，精细尺度的记录是通过将针状电极插入实验动物的大脑中来记录单个神经元的放电，即在细胞接收到来自其他神经元的化学信号后触发的电脉冲。当神经元受到适当刺激时，细胞外膜上的电压会反转。这种电压变化会诱导膜通道引入钠或其他带正电荷的离子。反过来，流入会产生一个电“尖峰”，该尖峰沿细胞的长突起（轴突）向下传播，刺激它向其他神经元发送自己的化学信号，从而继续传播信号。仅从一个神经元进行记录类似于试图观看高清电影的情节，而只观看一个像素，这使得观看几乎不可能。 这也是一种侵入性技术，当电极穿透脑组织时可能会导致组织损伤。

在频谱的另一端，跟踪整个大脑神经元集体活动的方法也不够充分。在汉斯·伯杰于 1920 年代发明的熟悉脑电图中，电极位于头骨上，测量下方超过 100,000 个神经细胞的组合电活动——脑电图记录了在几毫秒内幅度上升和下降的振荡“波”，尽管它无法分辨任何单个神经元是否处于活动状态。功能性磁共振成像——产生照亮活跃大脑区域的彩色斑点——以非侵入性方式记录整个大脑的活动，但速度缓慢且空间分辨率较差。每个图像元素或体素（三维像素）大约是 80,000 个神经元的组合。此外，功能性 MRI 不直接跟踪神经元活动，而仅记录体素内血流的二次变化。

为了获得大脑活动涌现模式的图像，研究人员需要新的传感设备，这些设备可以记录来自数千个神经元集合的信号。纳米技术，使用有时小于单个分子尺寸的新型材料，可能有助于进行大规模记录。已经构建了原型阵列，该阵列在硅基上集成了超过 100,000 个电极；此类设备可以记录视网膜中数万个神经元的电活动。进一步工程化这项技术将允许将这些阵列堆叠成三维结构，缩小电极以避免组织损伤，并延长轴以深入大脑皮层（大脑的最外层）。这些发展可能会使记录人类患者数万个神经元成为可能，同时辨别每个细胞的电特性。

电极只是跟踪神经元活动的一种方法。超越电传感器的各种方法正在进入实验室。生物学家借鉴物理学家、化学家和遗传学家开发的技术，开始可视化清醒动物在日常活动中的活神经元。

2013 年，霍华德·休斯医学研究所珍利亚研究园区位于弗吉尼亚州阿什本的米沙·阿伦斯使用斑马鱼幼虫进行显微镜全脑成像，这预示着未来的发展方向。斑马鱼是神经生物学家最喜欢的生物之一，因为该物种在幼虫状态下是透明的，可以轻松检查鱼的内脏，包括大脑。在实验中，斑马鱼的神经元经过基因工程改造，当钙离子在放电后进入细胞时会发出荧光。一种新型显微镜通过将光片投射到整个器官上来照亮斑马鱼的大脑，而照相机则以秒为单位拍摄神经元发光的快照。

单击或点击放大

所使用的技术称为钙成像，它由我们中的一位（Yuste）率先开发，用于记录神经回路的电活动，它能够记录斑马鱼 100,000 个神经元中的 80%。事实证明，当鱼处于静止状态时，斑马鱼幼虫神经系统的许多区域以神秘的模式开启和关闭。自从伯杰引入脑电图以来，研究人员就知道神经系统基本上总是活跃的。斑马鱼实验为更新的成像技术可能有助于解决神经科学中的一个主要挑战——理解大量神经元的持续、自发放电带来了希望。

斑马鱼实验仅仅是一个开始，因为神经科学家需要更好的技术来发现大脑活动如何产生行为。需要设计新型显微镜来同时对三维神经元活动进行成像。此外，钙成像的运行速度太慢，无法跟踪神经元的快速放电，也无法测量抑制细胞电活动的抑制信号。

神经生理学家与遗传学家、物理学家和化学家并肩工作，正在尝试改进光学技术，这些技术——不是感知钙，而是通过检测膜电压的变化来直接记录神经元活动。当电压波动时改变其光学特性的染料——沉积在神经元上或通过基因工程整合到细胞膜本身中——可以改进钙成像。这种替代技术，称为电压成像，最终可能使研究人员能够记录整个神经回路中每个神经元的电活动。

然而，电压成像仍处于起步阶段。化学家需要增强染料在神经元放电时改变颜色或其他特性的能力。染料的设计还必须确保化学物质不会损害神经元。然而，分子生物学家已经在构建基因编码的电压传感器；这些细胞读取基因序列以产生荧光蛋白，该蛋白被输送到细胞的外膜。到达那里后，此类蛋白质可以改变其荧光程度，以响应神经元电压的变化。

与电极一样，从纳米技术借用的先进非生物材料可能会有所帮助。可以使用量子点（表现出量子力学效应的小半导体颗粒，并且可以精确地调整其光学特性，例如发光的颜色或强度）来代替有机染料或基因指示剂来制造新型电压传感器。纳米金刚石是另一种从量子光学中引入的新型材料，对细胞电活动波动时发生的电场变化高度敏感。纳米颗粒还可以与传统的有机或基因工程染料结合使用，以产生混合分子，其中纳米颗粒可以充当“天线”，以放大荧光染料在神经元激活时产生的低强度信号。

深入

可视化神经元活动的另一个艰巨的技术挑战是将光传递到大脑表面深处的神经回路并从中收集光线的难度。为了解决这个问题，神经技术开发人员开始与计算光学、材料工程和医学领域的研究人员合作，他们也需要以非侵入性方式透过固体物体进行观察，无论是皮肤、头骨还是计算机芯片内部。科学家们早就知道，击中固体物体的某些光会发生散射，并且原则上，散射的光子可能会揭示它反射的物体的细节。

例如，从手的一侧照射的手电筒的光线会穿透过去，以漫射的光芒射出，但没有提供任何关于皮肤下骨骼或脉管系统位置的线索。但是，关于光线穿过手的路径的信息并没有完全丢失。无序的光波散射，然后相互干涉。可以使用照相机对这种光图案进行成像，然后新的计算方法可以重建内部物体的图像——科罗拉多大学博尔德分校的拉斐尔·皮斯顿及其同事使用的一种技术，用于透过不透明材料进行观察。这些方法可以与其他光学技术相结合，包括天文学家用来校正大气效应对星光造成的图像失真的技术。所谓的计算光学可能有助于可视化当皮下神经元放电时发光的染料的荧光。

其中一些新的光学技术已经成功地用于对动物或人类大脑的内部区域进行成像，并切除了一部分头骨，使科学家能够看到皮层内超过一毫米的深度。随着进一步改进，这些技术可能会提供一种透过头骨厚度进行观察的方法。但是，透视光学成像无法穿透足够远以检测大脑深处的结构。然而，另一项最新发明可能有助于解决这个问题。在一种称为微内窥镜的技术中，神经放射科医生目前将一根狭窄但柔韧的管子插入股动脉，然后将其操纵到身体的许多部位，包括大脑，从而使插入管子中的微观光导纤维能够发挥作用。 2010 年，瑞典卡罗林斯卡研究所的一个团队演示了一种“外推器”——一种允许安全穿孔内窥镜穿过的动脉或血管的装置，这使得大脑的任何部分，而不仅仅是脉管系统，都可以通过各种成像或电记录技术进行检查。

电子和光子是记录大脑活动最明显的候选者，但并非唯一候选者。DNA 技术也可能在遥远的未来在监测神经元活动中发挥关键作用。我们中的一位（Church）从合成生物学领域获得了灵感，该领域像对待机器零件一样摆弄生物材料。随着研究的进展，实验动物可以进行基因工程改造，以合成“分子打字带”——一种当神经元变得活跃时会以特定、可检测的方式发生变化的分子。在一种情况下，打字带将由一种称为 DNA 聚合酶的酶制成，该酶首先连续构建一条长 DNA 链，该链与另一条由预先建立的核苷酸序列（构成 DNA 构建块的“字母”）组成的链结合。然后，神经元放电后产生的钙离子流入将导致聚合酶产生不同的字母序列——简而言之，导致核苷酸预期位置的“错误”。 可以稍后从实验动物大脑的每个神经元中对生成的核苷酸双链进行测序。一种称为荧光原位测序的创新技术将产生不同变化模式的记录，即来自原始打字带的错误，对应于给定组织体积中许多神经元中每一个神经元的强度或时序。2012 年，Church 实验室报告了使用被镁、锰和钙离子改变的 DNA 打字带实现这一想法的可行性。

单击或点击放大

展望未来，合成生物学设想了充当人体生物哨兵的人造细胞的前景。基因工程改造的细胞可以充当生物电极，其直径比头发丝还小，可以放置在神经元附近以检测其放电。这种放电模式可以由合成细胞内部的纳米集成电路“电子尘埃”记录下来，该集成电路可以通过无线链路将收集的数据传输到附近的计算机。这些纳米尺寸的设备是电子和生物部件的混合物，可以由外部超声波发射器供电，甚至可以从细胞内部使用葡萄糖、三磷酸腺苷或其他分子供电。

开启或关闭开关

为了理解大脑庞大的神经回路网络中正在发生的事情，研究人员需要做的不仅仅是拍摄照片。他们必须随意开启或关闭选定的神经元组，以测试细胞正在做什么。光遗传学是一种近年来被神经科学家广泛采用的技术，它涉及使用经过基因工程改造的动物，使其神经元产生源自细菌或藻类的光敏蛋白。当暴露于特定波长的光（通过光纤管道输入）时，这些蛋白质会导致神经元开启或关闭。研究人员已将该技术应用于激活与快乐和其他奖励反应以及帕金森病特征性运动障碍相关的神经回路。他们甚至使用光遗传学将虚假记忆“植入”小鼠体内。

对基因工程的需求意味着光遗传学可能需要漫长的审批协议才能在人体上进行测试或用作治疗方法。对于某些应用来说，一种更实用的替代方案是通过将神经递质（调节神经元活动的化学物质）连接到称为“笼子”的光敏化学物质上进行演示的。一旦暴露在光线下，笼子就会破裂，化学物质逸出并变得活跃。在 2012 年的一项研究中，当时在明尼苏达大学的 Steven Rothman 与 Yuste 实验室合作，将与 GABA 连接的钌笼子（一种降低神经活动的神经递质）放置在化学诱导产生癫痫发作的大鼠暴露的大脑皮层上。将蓝色脉冲光照射到大脑上释放出 GABA，并使癫痫发作消退。类似的“光化学”方法目前用于探索选定神经回路的功能。如果进一步开发，它们可能会用作某些神经或精神疾病的疗法。

从基础研究到临床应用，还有很长的路要走。大规模测量和操纵神经活动的每一个新想法都必须在果蝇、线虫和啮齿动物身上进行测试，然后才能转移到人类身上。一项深入的努力可能使研究人员能够在五年内对果蝇大脑中 100,000 个神经元中的大量神经元进行成像和光学控制。捕获和调节清醒小鼠大脑神经活动的仪器可能在长达 10 年的时间内都无法实现。某些技术，例如用于纠正抑郁症或癫痫患者神经回路故障的细电极，可能会在未来几年内进入医疗实践，而有些技术则需要十年或更长时间。

随着神经技术的日益成熟，研究人员将需要改进的方法来管理和共享海量数据汇编。对小鼠皮层中所有神经元的活动进行成像，一小时内可能会生成 300 TB 的压缩数据。但这绝不是一项无法克服的任务。类似于天文观测台、基因组中心和粒子加速器的精密研究机构可以获取、整合和分发此类数字数据洪流。正如人类基因组计划催生了生物信息学领域来应对测序数据一样，计算神经科学的学科可以解码整个神经系统的工作原理。

分析拍字节数据的能力不仅仅是为大量新信息带来秩序；它还可以为关于神经放电的嘈杂声如何转化为感知、学习和记忆的新理论奠定基础。海量数据分析也可能有助于证实或消除以前无法测试的理论。一个有趣的理论假设，参与回路活动的许多神经元会发展出称为吸引子的特定放电序列，这些序列可能代表涌现的大脑状态——思想、记忆或决定。在一项研究中，一只小鼠必须决定是穿过虚拟迷宫的一个部分还是另一部分，该迷宫被投影在屏幕上。该动作开启了数十个神经元，这些神经元表现出类似于吸引子的活动动态变化。

更好地理解神经回路可以改善从阿尔茨海默病到自闭症等脑部疾病的诊断，并更深入地了解其病因。医生可以寻找特定的神经回路活动改变，这些改变已被发现是每种疾病的基础，并施用疗法来纠正这些异常，而不是仅仅根据症状诊断和治疗这些疾病。通过推论，对疾病根源的了解可能会转化为医学和生物技术的经济效益。与基因组项目一样，伦理和法律问题也需要处理，特别是如果这项研究导致辨别或改变精神状态的方法——这些结果将需要对患者同意和隐私进行仔细的保护。

然而，为了使各种大脑倡议取得成功，科学家及其支持者必须始终专注于对神经回路进行成像和控制的目标。BRAIN 倡议的想法源于 2012 年 6 月《神经元》杂志上的一篇文章。在文章中，我们和我们的同事建议物理学家、化学家、纳米科学家、分子生物学家和神经科学家之间进行长期合作，以开发“大脑活动图”，该图是通过应用新技术来测量和控制整个大脑回路的电活动而得出的。

我们敦促，随着雄心勃勃的 BRAIN 项目的发展，我们最初对工具构建的重视应保留下来。大脑研究的范围非常广泛，BRAIN 倡议很容易演变成一份综合愿望清单，试图满足神经科学许多子学科的广泛兴趣。因此，它可能仅仅成为对许多独立实验室已经进行的现有项目的补充。

如果这种情况发生，进展将是零星的，主要的 技术挑战可能永远无法解决。我们需要学科之间的合作。构建仪器以同时对整个大脑区域数百万神经元的电压进行成像，可能只有通过大型跨学科研究团队的持续努力才能实现。然后，这项技术可以在神经科学界共享的大型、类似天文台的设施中提供。我们热衷于保持对新技术的关注，以记录、控制和解码构成大脑语言的电尖峰模式。我们相信，如果没有这些新工具，神经科学将仍然受到瓶颈的限制，并且无法检测到大脑的涌现特性，这些特性是几乎无限范围的行为的基础。 增强理解和使用尖峰和神经元语言的能力是推导出自然界最复杂机器如何运作的宏大理论的最有效途径。