长期以来，阿尔茨海默病的主要特征是大脑中两种蛋白质的积聚：β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白。数十年来对 β-淀粉样蛋白的关注未能显著帮助患者。因此，研究人员正将更多注意力转向这二重奏的第二位成员。
诺华制药巨头负责转化医学工作的执行官张浩哲 (Jang-Ho Cha) 说：“淀粉样蛋白的效果不如我们预期的那么好。“Tau 蛋白确实已成为一个[可能]更相关的靶点。”
Tau 蛋白长期以来被认为是次要角色。淀粉样斑块首先积聚，主要在神经元外部，随后是 tau 蛋白缠结——tau 蛋白的细丝——堵塞它们的内部。但研究发现，大脑中有淀粉样蛋白的人仍然可以正常运作。只有当有毒 tau 蛋白开始扩散时，人们才开始混淆“早餐”和“棒球”，不仅忘记钥匙放在哪里，还忘记如何使用它们。
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现在，世界各地实验室的科学家们正试图更好地了解 tau 蛋白在神经退行性疾病中的作用，并找出在脑细胞和家庭遭受痛苦之前跟踪和驯服它的方法。
正常 tau 蛋白有助于组装和维持脑细胞的结构支架。但各种分子变化会导致蛋白质变得有毒并造成严重破坏。有毒 tau 蛋白像鞋带一样错误折叠成一团乱麻，而不是整洁的蝴蝶结。在这种扭曲的状态下，tau 蛋白似乎会导致其他 tau 蛋白的错误折叠，然后它们会聚集在一起。“我们认为 tau 蛋白是一个重要的靶点，当然，在阿尔茨海默病中，也可能在其他疾病中，”张浩哲说。“围绕这场火灾肯定有很多烟雾。”
发表在《科学转化医学》杂志一月份的一项研究表明，活体大脑中 tau 蛋白的积聚位置预示着该器官的哪些区域会退化。哥伦比亚大学祖克曼研究所的生物化学和分子生物物理学助理教授、首席研究员安东尼·菲茨帕特里克 (Anthony Fitzpatrick) 说，这一发现表明，长期跟踪 tau 蛋白是可行且有用的，但他没有参与该论文的研究。
在菲茨帕特里克自己的工作中，他使用了一种称为冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 的成像技术，其分辨率是标准电子显微镜的 10 倍。他的研究表明，tau 蛋白缠结形成一种独特的形状，这种形状在单个患者体内始终相同，并且在它可能引起的几种疾病中的每一种疾病中也各不相同。阿尔茨海默病缠结与额颞叶痴呆患者的缠结看起来不同。“每种 tau 蛋白病都有一种特定于每种疾病的独特菌株，”他说，并指出有毒 tau 蛋白也与进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和慢性创伤性脑病有关，后者会影响橄榄球运动员和士兵。其他神经退行性疾病，如帕金森病，则与不同的有毒蛋白质有关。
但菲茨帕特里克说，目前尚不清楚这些不同的 tau 蛋白形状是否重要。他和其他人说，任何有效的 tau 蛋白治疗都可能需要在这些细丝形成其独特形状之前进行。研究人员不确定旨在针对一种类型 tau 蛋白的抗体是否也会阻止其他类型的 tau 蛋白。
在决定采用哪种抗 tau 蛋白策略时，主要问题是科学家们对这种蛋白质的了解还不够深入。例如，冷冻电镜提供高分辨率图像，但它捕获的是来自尸体的大脑组织。因此，英国 MRC 分子生物学实验室的研究小组负责人米歇尔·戈德特 (Michel Goedert) 说，研究人员只知道 tau 蛋白细丝在疾病晚期的样子，而不是它们开始堵塞脑细胞时的样子。
研究人员才刚刚开始了解是什么导致 tau 蛋白变得有毒。最近的一些研究表明，这种蛋白质可能在炎症触发因素（如牙龈疾病或感染）或其他疾病（如“肠漏”）之后发生异常转变，“肠漏”是指微生物和其他颗粒从消化系统泄漏到神经系统中。纽约市人类微生物学研究所（一家独立的非营利研究机构）的顾问乔治·泰茨 (George Tetz) 最近发表了一项研究，表明 DNA 可以刺激有毒 tau 蛋白的播种。“我们坚信，不同神经退行性疾病的起点是某些细菌 DNA 在中枢神经系统中出现，”他说。
如果这一理论被证明是正确的，那么这表明可能有一些方法可以阻止感染或其他不良事件的火花点燃阿尔茨海默病的熊熊大火。但戈德特指出，现在还为时过早，还需要做更多的工作。
除了阻止有毒的错误转变之外，另一种策略可能是弄清楚如何解决 tau 蛋白的积聚问题。纽约大学格罗斯曼医学院神经科学与生理学系和精神病学系教授埃纳尔·西古德森 (Einar Sigurdsson) 解释说，去除缠结可能会减缓阿尔茨海默病的进展——或者使情况变得更糟。
西古德森说，目前至少有 20 种抗 tau 蛋白化合物正在进行临床试验，其中包括 9 种抗体和 2 种疫苗候选药物。“没有人知道这是否会奏效，”他补充道。西古德森说，到目前为止，三项抗体试验已被终止，但各公司对原因讳莫如深。他怀疑在其中两个案例中，公司的目标是错误的：这些药物旨在去除神经元外部的 tau 蛋白，他说，这不是正在治疗的非阿尔茨海默病 tau 蛋白病的主要因素。
西古德森说，攻击 tau 蛋白缠结实际上可能对脑细胞有害。内部有缠结的神经元仍然存活，而附近的神经元已被杀死。他解释说，针对缠结可能会杀死这些仍在发挥作用的神经元。“如果你想清除缠结，我认为你是在自找麻烦，”西古德森说，他过去二十年一直在开发针对有毒 tau 蛋白的方法。他说，更好的方法是首先防止 tau 蛋白的积聚。
另一个持续存在的挑战是如何判断有毒 tau 蛋白是否存在，或者其积聚是否正在恶化。如果药物在造成大量损害之前到达大脑时最有效，那么早期检测至关重要。
一种相对较新的扫描技术称为 tau 正电子发射断层扫描 (tau PET)，可以识别大脑中 tau 蛋白缠结的迹象，并可能根据是否可以检测到该蛋白质及其形式来诊断疾病。但西古德森警告说，tau PET 技术尚未获得临床使用批准，在很大程度上仍未经测试。第一代 tau PET 筛查无法识别所有涉及聚集 tau 蛋白的疾病中的蛋白质。他说，正在测试的新检测方法使用抗体片段与 tau 蛋白结合，有可能更具特异性。
戈德特指出，找到一种可靠的方法来识别最有可能患阿尔茨海默病的人至关重要——通过 tau PET 或检测其他一些生物标志物。戈德特说，如果在他 40 岁时，有人向他提供一种药物疗法，承诺在几十年后预防阿尔茨海默病，他可能不会接受。但他说，如果在他 40 岁时被告知，生物标志物表明他患阿尔茨海默病的风险很高，他会选择这种疗法。而且，预防任何神经退行性疾病可能比治疗它更容易。“我认为，总的来说，预防可能是正确的方法，”戈德特说。“一旦人们出现症状，可能就为时已晚。”
研究人员一致认为，即使有基于 tau 蛋白的治疗方法，它也可能只是答案的一部分。西古德森说，一旦 tau 蛋白细丝和 β-淀粉样蛋白斑块开始积累，联合疗法——或许同时攻击淀粉样蛋白和 tau 蛋白——可能是击退阿尔茨海默病的唯一方法。政府迄今为止不允许联合药物试验——每种药物都必须先证明其自身具有一定的疗效，然后才允许与其他疗法联合使用。但西古德森认为，可能需要这种联合方法，并且最终将允许进行试验。“这就是我们前进的方向，”他说。
尽管存在一长串失败的疗法，戈德特说他仍然乐观地认为，最终会找到治疗阿尔茨海默病的有效方法。他说，正在测试新的想法——而且总是有可能幸运降临。他指出，我们现在所知道的一切都是在过去 35 年左右发现的。戈德特说，让他坚持下去的是希望他的研究最终能使患有这种疾病的人受益——或者防止他们患上这种疾病。“迄今为止，没有任何方法奏效良好，这一定意味着我们了解得还不够，”他说。
西古德森同意 tau 蛋白研究最终会取得成果。“我乐观地认为，凭借所有这些不同的靶点，我们至少会找到一些可以减缓疾病进展的方法——希望在未来 10 年内，”他说。