当抹大拉的奎因特罗 14 岁时，她的嘴里长满了疼痛的溃疡，使她无法忍受进食和饮水。她原本黄褐色的皮肤在鼻梁和脸颊上泛起鲜红色。她的手指尖爆裂成开放性溃疡，仿佛浸泡在酸液中。她发高烧、头痛、体重下降，并且总是感到疲倦。
奎因特罗花了一年时间拜访了各种医生，才得知自己患有狼疮，这是一种危及生命的慢性自身免疫性疾病，可引起身体任何部位的疼痛、炎症和损伤。她的风湿病学家——印度卫生服务机构中唯一一位为她位于俄克拉荷马州琼斯市的社区服务的医生——又花了两年时间才找到合适剂量的药物来控制她的病情。
现年 25 岁的奎因特罗认为自己很幸运。狼疮也袭击了她的妹妹伊莎贝尔·埃尔南德斯，并且表现得更加可怕。最初是持续的流鼻血。在伊莎贝尔 17 岁被诊断出患病时，她的肺部正在出血。她在呼吸机上度过了 88 天，才重新学会走路、说话和吃饭。今天，21 岁的她的肾脏正在衰竭。她每天都要花几个小时用透析机过滤血液，等待移植。
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“这太令人心碎了，”最近在俄克拉荷马州立大学完成生物医学硕士学位的奎因特罗说。她担心自己的未来是否也会面临类似的命运。“但我也为自己的健康感到庆幸，并庆幸我服用的药物正在发挥作用，”她说。
狼疮被称为“伟大的模仿者”，因为它的症状——包括发烧、疲劳、关节疼痛、皮疹、头痛、记忆力问题和器官衰竭——经常模仿许多其他自身免疫性疾病。这些症状揭示了我们的身体可能会以多种方式背叛我们，因为原本旨在保护我们的失控的免疫系统会攻击我们自己的健康细胞。
传统上，狼疮和其他自身免疫性疾病的疗法依赖于几十年前的钝力策略，这些策略本质上是将行为不良的免疫系统强行击倒屈服。但是，这些方法会造成附带损害，有时甚至比疾病本身更糟糕。这些疗法中最主要的是类固醇，这种药物具有无与伦比的抑制整个免疫反应的能力，但这样做可能会使患者容易受到危险甚至致命的感染。
最近的研究正在推动自身免疫性疾病治疗方式的转变，这种转变基于一种更细致的方法。人体免疫系统分布在全身，是一个由许多不同类型的细胞、器官、组织和蛋白质组成的极其复杂的网络，它们通过各种化学信息相互交流。基因分析和分子工程等现代技术使科学家能够针对该网络的各个部分，从而确定治疗自身免疫的新靶点，并且更加精确。其中一些新疗法旨在干扰自身抗体，即攻击健康细胞的流氓抗体。另一些疗法则通过削弱免疫细胞之间传递的关键化学信使来发挥作用。
但是，这些治疗方法并非对所有患者都有效，并且许多疾病被证明具有顽固的抵抗力，这就是为什么许多患有自身免疫问题的人会被主流医学以外的方法所吸引。在科学家中，成功和失败正在使人们对我们的身体在保护和病理之间维持的岌岌可危的平衡产生新的认识。免疫系统的一半——例如细胞毒性或“杀伤性”T 细胞和产生抗体的 B 细胞——旨在战斗。另一半——主要是调节性 T 细胞——旨在维持和平。科罗拉多大学医学院的风湿病学家 V. Michael Holers 说：“当我们每个人都有可能患上自身免疫性疾病时，前者会失控，而后者无法对其进行控制，自身免疫性疾病就会随之而来，因为我们的免疫系统是在这种阴阳平衡中发展的。”
早期预警
几十年来，泼尼松和地塞米松等类固醇一直是自身免疫性疾病患者治疗的主要手段。这些强效抗炎药不加选择地关闭细胞因子（关键信使）的产生，而细胞因子会唤醒我们庞大的免疫细胞军队来对抗感知到的威胁。尽管类固醇在减轻自身免疫的体征和症状方面非常有效，但它们付出的代价如此之高，以至于有些人将其比作与魔鬼达成交易。许多患者终生都需要口服或注射这些药物。类固醇还会引起一系列其他问题，例如白内障、情绪波动、体重增加、睡眠困难、骨骼变薄、高血压、高血糖以及感染风险增加。
更糟糕的是，当大多数自身免疫性疾病患者寻求治疗时，许多损害已经造成。自身抗体已经在血液和组织中悄无声息地流动了数月或数年，导致对目标器官（胰腺、肾脏、关节、肠道、皮肤、毛囊、大脑、脊髓）的持续攻击。因此，类固醇等治疗方法本质上是防御性的，侧重于防止疾病恶化或抑制病情发作。
现在，医生科学家们正在大力推动采取进攻策略，在自身免疫失衡产生最严重的后果之前对其进行纠正。研究人员希望专注于早期治疗和预防可以降低自身免疫性疾病的负担，就像用降血压药物和降胆固醇药物治疗心血管疾病高风险人群已降低心脏病发作和中风的患病率一样。目前正在进行多项针对 1 型糖尿病、类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化症的此想法的试验。
图片来源：David Cheney；来源：“牛皮癣：经典与矛盾。TNF 和 I 型干扰素的阴阳”，作者 Alessio Mylonas 和 Curdin Conrad，发表于 2018 年的《免疫学前沿》（参考文献）
已经有一些早期成功案例。在一项研究中，研究人员招募了 76 名有 1 型糖尿病家族史的人，他们也患有血糖水平异常和至少两种与糖尿病相关的自身抗体。一半的参与者接受了一种实验性药物，一种名为 teplizumab 的单克隆抗体，该抗体可干扰免疫系统对胰腺中产生胰岛素的 β 细胞的攻击。另一半接受了安慰剂。五年多后，仅有 50% 接受为期两周的药物治疗的人患上了该疾病，而接受安慰剂的人中这一比例为 78%。研究人员估计，在那些确实患上该疾病的人中，早期治疗将发病时间推迟了近三年。
“这意义重大，”TrialNet Hub 主任、内分泌学家 Carla Greenbaum 说，该中心协调临床试验网络，领导这项研究和类似的研究。“这是一种影响您生活中每一时每一刻的疾病，因此没有疾病的任何时间都具有重要的临床意义。”通过微调这种方法，科学家们希望他们可以延长无病期，并可能发现完全阻止破坏的方法。Greenbaum 认为，这个想法应该适用于其他疾病。“我们确实是所有这些其他自身免疫性疾病的模板，这些疾病现在也正在发现这些漫长的临床前期，”她说。
多发性硬化症 (MS) 是另一种早期检测至关重要的自身免疫性疾病。它会影响中枢神经系统，一个明显的迹象是白质病变，即大脑和脊髓上的斑点，疾病在那里剥夺了神经的保护层。在过去十年中，研究人员在数百名没有明显多发性硬化症症状的人身上发现了这些异常现象，他们只是在因无关的脑震荡或偏头痛而接受脑部扫描时才引起了人们的注意。耶鲁大学医学院的神经学家 David Hafler 认为，这些被称为放射学孤立综合征 (RIS) 的病例可能代表了多发性硬化症的最早已知阶段。他和他的同事与生物技术公司 Genentech 合作启动了一项多中心研究，使用 ocrelizumab 治疗 RIS，ocrelizumab 是一种常用于治疗多发性硬化症晚期的药物。Hafler 希望找到其他生物学标志，以便在病变出现之前进行干预。“自身免疫的最终治疗方法是识别[高风险人群]并在疾病真正开始之前对其进行治疗，”他说。
锐化靶点
单克隆抗体等药物具有重要的优势，即能够针对引起特定疾病的特定免疫系统成分，同时——与类固醇不同——使免疫系统的其余部分保持功能。但是，这种新的靶向方法也带来了一些困难。尽管它扩大了患者的治疗选择，但在某些情况下，它也失败了，甚至适得其反，使患者病情恶化。事实证明，实现免疫系统内的和谐并非易事。
几种靶向疗法侧重于一种特别强大的细胞因子，称为肿瘤坏死因子或 TNF。它在许多自身免疫性疾病中会失控，引发破坏性炎症浪潮。阻断其作用的单克隆抗体药物广泛用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病和牛皮癣。然而，多发性硬化症的临床试验表明，TNF 抑制剂实际上会加剧该疾病。“这是自身免疫的重大怪事之一，”Hafler 说。更重要的是，抑制一名患者自身免疫性疾病的靶向疗法已被证明会在其他患者中引发相同的疾病。
贝利木单抗是过去 60 年中获批用于治疗狼疮的仅有的三种新药之一，也是一种靶向疗法。它阻断一种称为 B 淋巴细胞刺激因子或 BLyS（发音为“bliss”）的细胞因子，该细胞因子使自身反应性 B 细胞持续存在，从而延长自身免疫反应。尽管该疗法帮助了许多患者，但仍有相当一部分患者没有获得任何益处，俄克拉荷马医学研究基金会的风湿病学家 Judith James 表示，这表明不同的分子机制可能在不同的人身上发挥作用。
幸运的是，技术进步使研究人员能够在基因水平上剖析患者之间和疾病之间的差异，从而阐明可以解释过去失败并为未来成功指明方向的模式。例如，治疗斑秃（一种自身免疫性疾病，会攻击毛囊，导致大块头发脱落）的尝试通常会重新利用看似相关的皮肤病牛皮癣和特应性皮炎的药物。但这些药物均未奏效。当患有斑秃的哥伦比亚大学遗传学家 Angela Christiano 完成了一项关于该疾病遗传基础的研究时，她突然意识到原因。“你可以像阅读路线图一样阅读它，”她说。“它们失败是有原因的：我们与这两种疾病中的任何一种都不共享任何遗传途径。”Christiano 了解到，这种疾病与类风湿性关节炎、乳糜泻和 1 型糖尿病的共同之处比与皮肤病更多。“我认为这是一个很好的例子，说明遗传学如何完全重新调整你的思维，”Christiano 说。
她鉴定的基因之一ULBP3充当损伤信号，受损细胞使用该信号告诉杀伤性 T 细胞将其清除。正常情况下，该基因仅在细胞癌变、感染或垂死时才会开启。但在受斑秃影响的毛囊中，该基因一直处于开启状态，不断发出细胞自身死亡的信号。该信号涉及一种称为 Janus 激酶或 JAK 的细胞因子的产生。Christiano 表明，一类称为JAK 抑制剂的药物（通常用于破坏类风湿性关节炎中的自身免疫信号传导）可以阻止杀伤性 T 细胞对毛囊的攻击。在治疗几个月内，曾经秃顶的患者重新长出了浓密的头发。当 Christiano 在职业生涯早期被诊断出患有斑秃时，没有人能告诉她病情是会好转还是会恶化，唯一可用的治疗方法是将类固醇注射到她的头皮中。现在，她的工作已促成 JAK 抑制剂用于治疗该疾病的多项高级试验。
已有六种 JAK 抑制剂获批用于治疗其他自身免疫性和炎症性疾病，并且还有许多其他药物正在研发中。尽管如此，仍无法保证取得突破，即使是最新的靶向治疗也可能具有脱靶效应。例如，2021 年 2 月，美国食品药品监督管理局警告说，与用于治疗类风湿性关节炎的 JAK 抑制剂相关的心脏相关问题和癌症风险增加。
“这就是目前自身免疫性疾病治疗的现实，所以我总是说值得寻找所有邪恶中最轻微的邪恶，”宾夕法尼亚大学的皮肤科医生 Aimee Payne 说，她正在为一种罕见的自身免疫性皮肤病——寻常型天疱疮开发基因疗法。患有这种疾病的人具有攻击一种称为桥粒芯蛋白-3 (DSG3) 的蛋白质的自身抗体，这种蛋白质通常将皮肤细胞粘合在一起。当该蛋白质被破坏时，会导致全身出现疼痛的水疱，有时会将患者送入烧伤病房接受危及生命的感染治疗。
Payne 设计了一种靶向治疗方法，该方法已在小鼠身上进行了测试，可以消除产生这些自身抗体的特定 B 细胞群，但让其他 B 细胞不受影响。免疫系统有数十亿个 B 细胞，它们有许多不同的种类。其中绝大多数产生对抗病毒和细菌所需的抗体。幸运的是，抗 DSG3 B 细胞很容易找到，因为它们具有高度独特的标记——基本上是粘附在其表面的抗 DSG3 自身抗体的变体。“在某些方面，这些 B 细胞是可怕的罪犯，因为它们在攻击之前就宣布了它们要攻击的目标，”Payne 说。
为了消除这些致病细胞，Payne 使用了她的同事 Michael Milone 发明的一种技术，该技术已成功消除了某些血癌中的恶性 B 细胞。该策略称为CAR T 细胞疗法，使用基因工程改造的杀伤性 T 细胞，这些细胞具有一种称为嵌合抗原受体 (CAR) 的归巢信标。它引导 T 细胞到其他特定细胞类型进行搜索和摧毁任务。在调整该技术以治疗自身免疫性疾病时，该团队赋予 T 细胞一种源自抗 DSG3 自身抗体片段的信标，该信标将杀伤细胞直接引导至抗 DSG3 B 细胞。
当研究人员将工程改造的 T 细胞输注到寻常型天疱疮小鼠模型中时，水疱消失了。Payne 成立了一家生物技术初创公司，以推动该疗法进入临床试验，目前临床试验正在进行中。由于该疗法由活细胞制成，这些活细胞可以复制并记住其靶标，因此她认为单次输注可以持续数十年。“我的梦想是一劳永逸，”她说。“一种精确治愈疾病的方法。”
其他研究人员正在使用一种相关技术来平衡自身免疫方程的另一侧。他们不是动员杀伤性 T 细胞，而是放大调节性 T 细胞的镇静能力，以抑制过度活跃的免疫系统。该方法仍处于早期阶段，但在溃疡性结肠炎、多发性硬化症和类风湿性关节炎的动物模型中显示出希望。
药物之外
尽管药物构成了针对自身免疫性疾病的日益增长的武器库的大部分，但一些最引人入胜的新增内容探索了恢复身体平衡的替代方法。
我们的许多基本身体功能——心率、血压、消化、呼吸频率和性唤起——都受制于两种相反的力量。交感神经系统启动能量“战斗或逃跑”反应，而副交感神经系统则停止这种活动，并使身体准备好“休息和消化”。我们从一种状态转变为另一种状态的能力很大程度上取决于迷走神经，这是一束由 100,000 根神经纤维组成的束，从脑干向下延伸到隔膜，然后将其触须射向心脏、肠道和其他器官。一些研究表明，这块有影响力的解剖结构在人们患上自身免疫性疾病之前就开始发生故障。“这就像你下山时汽车的刹车失灵一样，”位于纽约州曼哈塞特的范斯坦医学研究所的神经外科医生 Kevin Tracey 说。
Tracey 已经证明，用微小的电击刺激迷走神经可以重置神经系统，实际上有助于镇静过度活跃的免疫细胞。他和其他研究人员追踪了植入颈部的小型电子设备发出的信号如何沿着迷走神经一直到达脾脏，在那里它们关闭了 TNF 和其他炎症分子的产生。初步临床试验表明，即使通过一种不太具有侵入性的设备（当压在皮肤上时，该设备会刺激耳朵附近的迷走神经分支），对迷走神经进行轻微电击也可以减轻类风湿性关节炎和克罗恩病的严重程度。Tracey 共同创立的一家公司最近启动了一项多中心随机对照试验，研究可植入刺激器。（类似的迷走神经刺激器已获得 FDA 批准用于治疗癫痫和抑郁症。）
另一种非常规方法旨在通过一种明显低技术的干预措施来纠正免疫系统失衡：粪便移植。将粪便物质从一个人移植到另一个人的想法起源于古代中医，当时一种名为“黄汤”的粪便浆液被用来治疗严重的食物中毒和腹泻。在现代，粪便移植已成为治疗由艰难梭菌或C. diff引起的危险肠道感染的公认疗法。
几年前，胃肠病学家 Jessica Allegretti 和其他研究人员注意到，在患有C. diff问题的患者中，粪便移植不仅解决了感染问题，而且还有助于同时发生的炎症性肠病 (IBD) 病例。IBD 的严重消化不良源于炎症，一些科学家认为这与自身免疫反应有关，尽管这种观点存在一些争议。尽管如此，结果“让社区对这种潜力感到兴奋，”Allegretti 说，他负责波士顿布莱根妇女医院的粪便微生物群移植项目。此外，这一发现很有道理。在非受影响人群和患有溃疡性结肠炎（一种似乎涉及自身免疫的 IBD 亚型）的人群之间，肠道微生物群（称为微生物组）的种群存在明显差异。这些变化最有可能反映了一种失衡状态，在这种状态下，促炎微生物超过了抗炎微生物。
四项随机临床试验已在溃疡性结肠炎中测试了粪便移植。总共约有三分之一的患者病情缓解，缓解率与免疫抑制药物的缓解率相似。更多关于移植的研究和临床试验正在针对类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化症和斑秃进行中，进一步测试了这种奇怪的治疗方式的局限性。
主流之外
粪便移植尚未获得 FDA 批准用于任何医疗状况，因此不要期望它们很快会成为自身免疫性疾病的治疗方法。Allegretti 说，缓慢的轨道是正确的。“我认为存在一种误解，认为因为这是‘天然的’，所以它在某种程度上比常规药物更安全，但我认为这根本不正确，”她说。“我们才刚刚开始了解这些疗法的长期后果，我认为它们应该像我们研究所有药物一样，得到适当研究的尊重。”科学文献中充斥着家庭粪便移植失败的案例，例如一名患有溃疡性结肠炎的男子试图用他幼子和他妻子的粪便进行该手术，结果因巨细胞病毒感染而住院。
然而，许多患有自身免疫性疾病的人，对缺乏常规疗法感到沮丧，并且对几乎不提供帮助和更少希望的医生感到不耐烦，他们愿意将自己的健康掌握在自己手中，使用主流医学内外的方法来控制他们的自身免疫症状。例如，乔·佩尔森是一位 37 岁的人，居住在华盛顿特区，患有狼疮。当他在大学四年级被诊断出患病时，他起草了一份可能的检查、并发症、结果和药物的决策树。在他第一次看风湿病医生时，他要求服用抗疟药物羟氯喹，该药物已帮助缓解狼疮症状，并且是早期治疗和预防试验的基础。
十五年后，佩尔森认为早期行动使疾病得到控制，尽管他确实感到身体疲劳，并且有时感觉大脑运转缓慢。“我从风湿病学家那里得到的启示是，只是坐在那里等待我们发明出有效的药物，”佩尔森说。“不幸的是，坐着不动与我身体中的每一种生存本能都是对立的。我想尽可能积极主动地做更多的事情，即使只是为了感觉自己正在探索所有选择以保持领先地位。”他在改用生食纯素饮食后病情缓解，但当他对生蔬菜产生过敏反应时，他的疾病又复发了。他在地下室安装了一张日光浴床，以测试某些波长的紫外线可以缓解狼疮症状的理论，尽管他尚未看到任何积极的结果。
一些科学家对替代疗法持开放态度。Tracey 说，针灸等策略在理论上可以通过激活神经系统的某些分支来减轻压力和炎症，尽管他补充说，这种方法有时会使“难以证明因果关系”。为了在没有非法粪便输注的情况下刺激健康的肠道微生物群，Allegretti 建议尝试富含纤维的食物和植物性饮食。James 建议患有自身免疫问题的人避免吸烟并获得充足的睡眠，这有助于身体减轻炎症：基本上是“你母亲告诉你的所有那些事情”，她说。
对于抹大拉的奎因特罗和她的妹妹来说，她们的生活感觉受到了疾病的影响。她的妹妹最多服用 19 种药物来控制她的狼疮症状。奎因特罗现在只需要服用两种药物，并且在过去的几年里，她一直在俄克拉荷马医学基金会 James 的指导下工作，首先在实验室，现在在诊所，试图改进该疾病的治疗方法。她记得她的姑婆也患有狼疮，她生命的最后几年是在轮椅上度过的，她的骨骼被类固醇摧残。“那时他们没有我们现在拥有的疗法，”她说。奎因特罗现在正试图进入医学院或医师助理课程，决心让自己处于能够改变折磨她家人的疾病进程的位置。