2010年5月,由J. Craig Venter领导的团队宣布他们创造了世界上第一个“合成细胞”,合成生物学因此成为全国头条新闻。该团队使用计算机复制了整个细菌基因组,当将其插入到自身基因组已被移除的细胞中时,细胞被“启动”,然后将合成的基因组传递给其后代。
这项成就绝非易事,但新的基因组虽然是人造的,但几乎完全是对自然界已存在基因组的复制。现在,1月4日发表在PLoS One上的一项新研究表明,在实验室设计且与自然界中发现的任何序列不同的DNA序列,当插入到缺失生存必要基因的细胞中时,可以“拯救”其中一些细胞。
普林斯顿大学化学教授、该研究的领导者迈克尔·赫克特解释说,这些序列并非随机序列。相反,它们是有意设计的,用于编码氨基酸排列,氨基酸排列可以折叠成相对粗糙的三维蛋白质结构,这些结构与任何天然蛋白质都不同。在过去的三十年中,科学家们改进了从头设计全新蛋白质的方法,并且他们已经证明,有些蛋白质甚至可以催化反应。“由于蛋白质基本上是在细胞中工作的分子机器,”赫克特说,下一个合乎逻辑的问题是:“你能否得到一个你从头设计的蛋白质,让它在细胞中工作?”
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为了找到答案,赫克特和他的同事使用了27种大肠杆菌菌株,每种菌株都缺少一个基因,考虑到它们生长的营养贫乏的培养基,这应该使它们无法生存。然后,研究人员向细胞引入了一百多万个合成DNA序列,每个序列都已知编码一种先前设计的蛋白质。赫克特解释说:“如果我们给它们一个机会来拾取我们的基因之一,并且如果该基因使它们能够在这些选择性条件下生存,那么该细胞将形成一个菌落,而其所有邻居都已死亡。”
果然,经过几天的孵育,四个独立的实验菌株形成了菌落,而对照组中的细胞全部死亡。为了确保存活的细胞是因为它们整合了一个新的基因而存活下来,并且生存不是原始染色体上适应性突变的结果,研究人员从这些新菌落中纯化了DNA,并将其插入到具有相同原始基因缺失的新细胞中。“我们一遍又一遍地转移它,以确保表型——生存——与基因型一起转移,基因型是我们放入的那段DNA,”赫克特解释说。“对于像这样令人震惊的事情,在你做了很多对照之前,你不会相信它。”
这是如何发生的?赫克特说,这仍然不是很清楚。虽然新的蛋白质可能已经取代了缺失蛋白质的催化活性,但它们也可能通过一种完全独立的、仍然未知的机制维持了细胞的生存。赫克特补充说,旨在阐明这些机制的实验正在进行中,并且“非常非常重要”。
牛津大学有机化学教授本杰明·戴维斯说,他没有参与这项研究,但在自己的实验室研究人造蛋白质。戴维斯说,赫克特和他的团队进行了一项“非常干净的实验”,并补充说他们“非常清楚关于这个问题有很多未解答的问题。但它们是很棒的未解答的问题。”
戴维斯解释说,具体来说,即使某些过程已经在自然界中进化,但它们不一定是唯一可以起作用的过程。“自然界尚未探索的可能性太多了。”
正如这项新研究的作者所指出的那样,自然界中出现的DNA和氨基酸序列仅代表“基因和蛋白质可能存在的理论序列空间中的极小一部分”。
“进化不是以试图描绘一切的方式运作——它不能。这是不可能的,”戴维斯说。因此,如果赫克特小组的新蛋白质没有取代被删除的确切催化活性,“它们可能有无数种不同的工作方式,”他说,对这些可能性的调查“正是我们在合成生物学中应该做的实验类型。”
与此同时,这项新成果是否使科学家们更接近创造人造生命?赫克特说,即使有,也只是非常轻微的。“如果你想象一个维持生命的工具箱,我们只是更换了一些螺丝刀。关于人造基因组的问题是:你能否用一个全新的工具箱来维持生命?我们离那个目标还差得很远。”