当总部位于巴黎的制药巨头赛诺菲开始销售 利用基因工程酵母制造的疟疾药物 时，这一举动在2014年被誉为合成生物学的胜利。酵母在桶中发酵以产生一种化学物质，赛诺菲将其转化为青蒿素，青蒿素用于制造名为青蒿素联合疗法 (ACTs) 的主要疟疾治疗药物。许多人希望该过程能够为应对每年在全球夺走近 50 万生命的疾病提供 廉价且充足的药物供应。
然而，《自然》杂志获悉，赛诺菲在 2015 年根本没有生产“半合成”青蒿素 (SSA)。该公司现在正在出售其在意大利加雷西奥的生产基地，该基地曾生产 SSA。
这种备受赞誉的制药技术（在比尔及梅琳达·盖茨基金会 6400 万美元的资助下开发）的闲置状态，说明了影响疟疾药物市场的复杂经济力量网络。“这是一个完美的例子，说明当存在复杂的参与者生态系统时，新的制造工艺变得极其难以扩大规模，”密歇根大学安阿伯分校威廉·戴维森研究所的卫生政策研究员普拉尚特·亚达夫说，他研究的是 ACT 市场。
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在 SSA 出现之前，青蒿素的唯一来源是青蒿（Artemisia annua），中国科学家屠呦呦因发现青蒿素而分享了 2015 年诺贝尔生理学或医学奖。但农业供应一直不稳定。青蒿的短缺导致价格飙升，这吸引了更多农民种植它；他们的产品随后涌入市场，压低价格并引发新的短缺（参见“稳定的青蒿素市场？”）。
《自然》新闻，2016 年 2 月 23 日 doi:10.1038/530390a
补充还是救星？
合成生物学路线有望通过提供稳定可靠的青蒿素来源来结束这种过山车式的波动。赛诺菲开发了每年生产近 60 吨化学品的能力——约占全球需求的 1/3——该公司希望向其他 ACT 制造商供应原材料。
“实际上，这种情况并没有发生，”亚达夫说。赛诺菲迄今已使用其 SSA 生产了超过 3900 万份其自身版本的 ACT 治疗药物——约占全球 ACT 需求的 10%——但尚未将该化学品出售给其他制药商。
部分原因是农业青蒿素的过剩。在过去的两年里，天然衍生的化学品售价低于每公斤 250 美元——低于赛诺菲约 350-400 美元/公斤的“不盈利-不亏损”利润率。“如果价格已经非常低，而且丰收，那么就没有理由启动发酵罐，”加州大学伯克利分校的杰伊·基斯林说，他领导了最初开发酵母菌株的团队。
亚达夫说，但 ACT 制造商（如中国的桂林制药和印度的 Cipla）也不愿意从赛诺菲购买其药物成分，因为该公司是 ACT 市场的直接竞争对手。
赛诺菲也没有发现增加其自身 ACT 的产量是值得的，因为需求已趋于平稳。这部分是由于在开药前加大力度诊断疟疾的结果：疟疾治疗药物通常由发烧但实际上并未患疟疾的人服用，因此更准确的诊断有助于减少所需的治疗次数。需求是否会再次上升将取决于未来国际社会应对疟疾的努力如何发展，以及有多少资金可用于购买 ACT。
到 7 月，赛诺菲将完成将其加雷西奥制造厂出售给保加利亚公司 Huvepharma 的交易，Huvepharma 是一家合同制造商，负责在桶中发酵工程酵母，为赛诺菲生产青蒿酸（青蒿素的前体）。
Huvepharma 在罗马的经理尼古拉·德·里西将领导该公司的意大利部门，他希望通过控制整个 SSA 生产过程（从酵母到最终产品），该公司能够降低成本并向其他 ACT 制造商进行销售。但德·里西说，如果 Huvepharma 无法使 SSA 具有成本竞争力，它将转而使用植物来源的青蒿素。
总部位于华盛顿州西雅图的全球健康组织 PATH 协调了 SSA 的开发，该组织表示，它仍然认为该项目是成功的。“自从 SSA 进入市场以来，我们观察到价格稳定性有所提高，并且青蒿素供应充足，”它在一份声明中表示。
亚达夫说：“SSA 在某种程度上促进了价格稳定，这种说法是有道理的。”但他补充说，价格稳定的主要原因是近期 ACT 需求的稳定以及全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金设立的与 ACT 制造商的长期采购合同。
PATH 和基斯林表示，SSA 始终旨在作为补充来源，以填补农业生产中的缺口，或应对需求的激增。但伦敦城市大学的科学社会学家克莱尔·马里斯曾在伦敦帝国学院的合成生物学和创新中心工作，她说，根据她的经验，SSA 经常被该领域的工作人员描绘成仅仅是农业青蒿素的低成本、大批量替代品。“人们一直在谈论它，”她说。现在，马里斯担心对 SSA 成就的不切实际的期望可能会损害公众对合成生物学的信任。
当盖茨基金会在 2004 年首次为 SSA 项目提供资助时，其明确目标是将每疗程 ACT 的成本从 2.40 美元降至“远低于 1 美元”。但早在 SSA 推出之前，赛诺菲 ACT 的中位价格在 2012 年已降至每成人疗程 0.92 美元，此后几乎没有变化。
德·里西表示，SSA 生产将于今年晚些时候重启，以便赛诺菲能够生产自己的 ACT 治疗药物。“我认为这对合成青蒿素有利，”亚达夫说，他指出，其他 ACT 生产商可能更愿意从 Huvepharma 购买青蒿素，因为 Huvepharma 本身不是 ACT 生产商——因此不是直接竞争对手。
与此同时，桂林制药和 Cipla 正在制定开发自己的 SSA 的计划，基斯林希望更多的研发工作能够使合成工艺在长期内更便宜。“我希望看到 SSA 取代成为主要形式，而且我总有一天会认为它会实现，”基斯林说。“但我们必须耐心等待。”
本文经许可转载，并于 2016 年 2 月 23 日首次发表。