即使各公司争先恐后地开发和测试针对新型冠状病毒的疫苗，比尔及梅琳达·盖茨基金会和美国国立卫生研究院也在押注科学家们能够做得比目前正在研发的疫苗更好。
如果，正如看起来很有可能的那样，Covid-19 病毒成为世界微生物群落的永久组成部分，而不是像早期的 SARS 冠状病毒那样被根除，那么就需要下一代方法来解决即使是最尖端疫苗的缺点：它们需要数年才能开发和生产，如果病毒进化，它们就会过时，而且它们产生的免疫反应通常很弱。
在盖茨基金会和美国国立卫生研究院的资助下，新兴的合成生物学领域正在响应关于 Covid-19 的求救信号，旨在设计出能够克服这些障碍的疫苗。“我们所有人都在对抗这种细菌，”华盛顿大学的尼尔·金说，他自 2017 年以来一直参与寻找冠状病毒疫苗。
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尽管盖茨基金会正在将其赌注分散在几个尖端疫苗平台，包括那些使用遗传物质的平台，但一个基于合成生物学的平台具有真正的希望。“我们可能需要一种能够为您提供数百万甚至数十亿剂疫苗的方法，”免疫学家和医生琳达·斯图尔特说，她负责基金会的疫苗研究。盖茨基金会上个月宣布，它将投入 6000 万美元用于 Covid-19 研究，包括疫苗。
通过合成生物学技术创造的疫苗不仅看起来可以扩展到数十亿剂的水平，而且看起来还可以在不需要冷藏的情况下工作。斯图尔特说，所有这些“对于保护那些被遗忘的冠状病毒感染者，例如撒哈拉以南非洲地区的人们，将非常重要。”
金和他的合成生物学同事知道，将会出现另一次冠状病毒流行病，就像之前的 SARS 和 MERS 爆发一样，他说，“而且这次之后还会有另一次”，可能来自这个病毒家族的另一个成员。“我们需要一种通用冠状病毒疫苗。”
实现这一目标在科学家的待办事项清单上名列前茅，以至于当特朗普总统上周访问美国国立卫生研究院时，他的参观行程包括了与华盛顿大学合作的实验室，研究人员向他展示了合成生物学可以做什么的模拟：设计和构建由蛋白质制成的纳米颗粒，并将病毒分子以重复阵列的方式附着在上面，这样，当整个东西被包装成疫苗时，它可以使人们对新型冠状病毒产生抵抗力。（人类免疫系统已经进化到将分子的重复排列解释为危险信号：细菌细胞壁上有重复的化学基团。）
只需进行一些调整，纳米颗粒就可以布满来自其他冠状病毒的分子，科学家们希望，这可以预防所有这些病毒——最初的 SARS 病毒、MERS，以及至关重要的是，Covid-19 致病病毒的变异形式，称为 SARS-CoV-2。
即使与 Moderna Therapeutics、CureVac 和 Inovio Pharmaceuticals 正在加速进行人体试验的针对 Covid-19 的 DNA 和 RNA 疫苗相比，合成生物学方法也具有优势。这些公司的实验性疫苗包含合成（即实验室制造的）RNA 或 DNA 链，这些链编码病毒表面上的蛋白质分子。一旦疫苗将遗传物质输送到细胞中，细胞就会遵循遗传指令来大量生产病毒蛋白质。其想法是，身体会将此视为异物，产生抗体，如果一切顺利，从而获得对该病毒的免疫力。但 mRNA 疫苗的安全性测试已经发现不良事件，而且尚不清楚它们的效力如何。Moderna 计划下个月开始在健康志愿者中进行安全性测试。
恕我对自然界不敬，合成生物学家相信他们可以做得更好。他们使用计算机设计新的、能够自我组装的蛋白质纳米颗粒，这些纳米颗粒上布满了病毒蛋白质，称为抗原：这些类似豪猪的颗粒将成为疫苗的核心成分。如果对第一种此类纳米颗粒疫苗进行的动物实验有任何指示意义，那么它应该比旧式的病毒疫苗（如流感疫苗）或单独的病毒抗原（不含纳米颗粒）更有效。
通往呈现给特朗普的分子之路的第一步是“像玩乐高积木一样玩蛋白质”，正如金所说。
这从纳米颗粒开始——豪猪的身体。它的形状和组成必须是这样的，以至于蛋白质的构建模块不仅能够自发地自我组装并粘合在一起，而且还能变成某种可以以免疫系统会强烈反应的方式展示病毒抗原的东西。使用计算蛋白质设计算法，科学家们可能会确定，例如，直径为 25 纳米、由 60 个相同部件组成的纳米颗粒非常适合展示抗原，使其最具免疫诱导性的一面朝外，免疫系统可以最容易地“看到”它。
“我们可能会在计算机上尝试 100 万种变体”，然后才找到最佳形状和蛋白质组成，这意味着哪种蛋白质序列会自发地形成理想的纳米颗粒，金说。
下一步是取出编码设计蛋白质的实验室制造的 DNA，将其插入大肠杆菌中，并等待细菌遵循遗传指令，像微小的活体装配线一样制造所需的蛋白质。从细菌中提取、纯化并在试管中混合在一起后，蛋白质会自发地自组装成定制的纳米颗粒。
“当它起作用时，我们就能得到我们用计算机设计的蛋白质，每个原子都在我们想要的位置，”金说。
下一步是将刺粘在豪猪身上。对于引起 Covid-19 的病毒，刺是“刺突蛋白”，这是一种分子，它可以与细胞上的受体结合，并将病毒引入细胞内部。华盛顿大学的大卫·贝克领导的科学家们预测了这种抗原的结构，它是从病毒的基因组中获得的，德克萨斯大学奥斯汀分校和美国国立卫生研究院的科学家们用诺贝尔奖级别的电子显微镜证实了这一点。
金和他的同事们随后仔细研究了刺突蛋白，看看它的哪一部分可能在疫苗中效果最好，以及如何定位它的多个副本。“事实证明，如果你将其中 20 个以有序的重复阵列方式粘在你的纳米颗粒上，你可以获得比单独使用[刺突]蛋白质更强的免疫反应，”贝克说——这是纳米颗粒方法可能比 RNA 和 DNA 疫苗更有效的另一个原因。美国国立卫生研究院和华盛顿大学的研究小组已经开始在小鼠身上测试布满抗原的纳米颗粒，以观察它们会触发什么样的免疫反应。
斯图尔特说，使纳米颗粒成为疫苗的核心“可以实现许多有用的功能”。它可以减少或消除对佐剂的需求，佐剂是一种增强免疫反应的成分；纳米颗粒本身就足够了。将抗原粘在纳米颗粒上使得整个复合物对热具有很高的耐受性（“你几乎可以煮沸它”，斯图尔特说），因此不需要冷藏，这对于在资源匮乏国家部署疫苗来说是一个至关重要的特性。而且，由于纳米颗粒可以布满来自多种病毒的抗原，她说，“你可以获得一种泛冠状病毒疫苗。”
他们对此持谨慎乐观态度，因为最近取得了一项成功。一种针对呼吸道合胞病毒 (RSV) 的实验性疫苗，RSV 是儿童肺炎的主要病因，它也是由计算机设计的纳米颗粒制成的，该纳米颗粒由蛋白质构建模块自组装而成，并布满了 RSV 关键抗原的工程改造版本。当在小鼠和猴子身上进行测试时，它产生的抗体是基于传统技术的实验性 RSV 疫苗的 10 倍，金的研究小组去年在《细胞》杂志上报道。西雅图生物技术初创公司Icosavax正在推动该疫苗进入临床试验。（金担任其科学顾问委员会主席。）
疫苗巨头葛兰素史克公司的科学家们写道，这是首次在原子水平上设计抗原的结构和其他特性并将其纳入疫苗，他们称赞这项工作是疫苗设计领域的“一次量子飞跃”。
斯图尔特说，盖茨基金会在支持研究的同时，也在努力将科学家与制造商配对：“我们希望找到能够大规模生产这些疫苗的人。”
随着 Covid-19 的蔓延，“规模”看起来比任何人想象的都大。
经 STAT 许可转载。这篇文章最初发表于 2020 年 3 月 9 日
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