未来有一天，或许可以通过简单地关闭入侵的细菌来对抗感染。至少，耶鲁大学的一个研究小组正在研究核糖开关——细胞中未翻译的RNA短片段，用于监测细胞中的小化合物，如核苷酸、氨基酸和糖类——以控制基因表达，这项新技术有望实现这一目标。这项新兴技术目前正在实验室中对简单细菌进行测试，它可能很快会构成一类新型抗生素，这种20世纪的神奇“魔弹”突然遇到了不断进化的细菌的耐药性。
大多数抗生素通过靶向核糖体以阻止蛋白质合成或靶向参与DNA复制的蛋白质来破坏细菌细胞。一些抗生素通过干扰细胞壁的生物合成或叶酸（一种对新细胞的维持至关重要的B族维生素）起作用。“目前还没有针对RNA介导的基因调控的方法，”细胞生物学家罗纳德·布雷克实验室的博士后研究员肯尼斯·布朗特指出，他是本周发表在《自然化学生物学》杂志上的核糖开关研究的第一作者。布雷克的研究小组试图利用他们在2002年首次表征的核糖开关。在目前的研究中，他们创造了氨基酸赖氨酸的变体，以靶向其核糖开关类别。“如果药物化合物能够很好地模仿这种代谢物，它们就会与核糖开关结合，并欺骗细胞认为它正处于代谢物丰富的环境中，实际上它却正处于缺乏状态，”布雷克解释说。如果核糖开关认为细胞中赖氨酸过量，它就会关闭其生产。在没有赖氨酸的情况下，细菌将无法将其RNA翻译成蛋白质，这将停止其生长。
为了实现这种化学欺骗，耶鲁研究小组从赖氨酸分子开始，进行了轻微的化学修饰。这些改变范围很广，从用硫或氧原子替换其主链中的碳原子到在其末端附加庞大的基团。然后，该小组在一种常见的土壤细菌——枯草芽孢杆菌中测试了每个版本，以观察赖氨酸核糖开关是否会与它们结合，而细胞的其他部分会忽略它们，因为它们知道它实际上不是氨基酸。结合效果最好的三个版本涉及在赖氨酸链中第四个碳的位置进行取代。“这有点像锁和钥匙的机制，其中有几个位置核糖开关没有弹子，”布朗特解释说。“但是，在其他位置，如果你更换钥匙，它就不适合了。”奇怪的是，这些配置被证明在抑制细菌生长方面最有效。
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为了测试生长抑制是否是有效结合的结果，该小组在富含药物的培养基中培养细菌，以便菌株能够对冒充赖氨酸分子的物质产生耐药性。当他们将所有化合物引入这些突变细菌时，他们发现一些细胞确实存活了下来。在对活细胞进行测序后，他们确定这些细胞的赖氨酸核糖开关发生了突变。事实上，据布朗特说，它们的“突变方式使得核糖开关不再能很好地与药物结合，并且突变方式使得核糖开关不再能关闭由该开关控制的基因”。布雷克补充说：“这确实强烈暗示核糖开关是这些药物的靶点。”
安大略省汉密尔顿麦克马斯特大学的生物化学家杰拉德·赖特表示，布雷克研究小组的这项工作对于对抗日益增长的抗菌素耐药性至关重要：“在微生物基因组中，存在一系列我们真的不了解其作用的小型非编码RNA。其中许多很可能就是核糖开关。”
布雷克在《大众科学》2007年1月刊上发表了一篇关于核糖开关的专题文章。他告诫说，他的研究是在非常特定的条件下进行的，其结果尚未适用于治疗动物感染：“我们可以很好地治愈塑料试管中的细菌感染。但是，当涉及到患者时，挑战要大得多。”例如，在人体中，细菌细胞将被富含赖氨酸的培养基包围，因此它不需要自己提供氨基酸。不过，他指出，许多类别的核糖开关都可以作为靶点，包括核黄素和B12等维生素衍生物以及其他氨基酸的核糖开关。尽管如此，展望未来，赖特指出，“该领域需要新的方法，而这正是其中之一。”