一个老套的科幻比喻是,太空旅行者在前往深空时进入假死状态。更接近现实的是,人们正在努力减缓生物过程,使其速度降至正常水平的一小部分,方法是用冰冷的生理盐水代替血液,以防止严重创伤中的细胞死亡。但是,生理盐水输注或其他非常规措施并非降低身体新陈代谢的理想方法,因为它们有损伤组织的风险。
诱导动物自行进入低功耗模式是更好的解决方案。对于某些动物来说,降低体温的自然状态是很常见的。冬眠就是一个明显的例子。当熊、蝙蝠或其他动物冬眠时,它们会经历多次被称为蛰伏的低代谢状态,持续数天,期间偶尔会有较高的唤醒期。当食物稀缺时,小鼠会进入一种被称为每日蛰伏的状态,仅持续数小时,以节省能量。
控制蛰伏和其他低温状态(体温降至 37 摄氏度以下)的机制在很大程度上是未知的。周四发表在《自然》杂志上的两项独立研究确定了在受到刺激时,能够诱导小鼠产生这些状态的神经元。这项工作为理解这些状态是如何启动和控制的铺平了道路。它最终也可能帮助找到在人类身上诱导低温状态的方法,这些方法将在医疗环境中被证明是有用的。更具推测性的是,这些方法有一天可能会接近电影中出现的关于假死状态的设想。
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其中一项研究由日本筑波大学的神经科学家樱井武(Takeshi Sakurai)及其同事进行。研究始于一个关于名为 QRFP 的肽的悖论性发现。该团队表明,将其注射到动物体内实际上会增加它们的活动。但是,当研究人员打开小鼠体内产生该肽的神经元时,他们感到惊讶。“小鼠静止不动,而且非常冷:这与他们预期的相反,”日本理化学研究所生物系统动力学研究中心的砂川玄志郎(Genshiro Sunagawa)说,他是这项研究的共同负责人。动物的代谢率(通过耗氧量测量)、体温、心率和呼吸频率都下降了。
QRFP 本身并未参与改变小鼠的代谢率。事实上,当删除该肽的基因后,体温降低和其他指标并没有消失。但是,该基因似乎可以作为一个路标,引导研究人员找到相关的降低代谢的神经元。
QRFP 肽存在于身体的许多部位,但在下丘脑中尤其普遍,下丘脑是负责体温调节的重要脑区。了解到这一点后,研究人员使用了一种称为化学遗传学的技术——其中神经元经过基因改造,可以使用药物激活——来寻找下丘脑中负责产生这种效应的神经元。他们发现,不加选择地激活 QRFP 神经元会产生一种持续数小时的状态。而选择性地激活下丘脑特定部分的神经元,则使动物进入一种持续两天以上的类似冬眠的状态。
在此期间,小鼠的新陈代谢保持正常调节。之后,啮齿动物会像冬眠一样,自发地复苏——并且安然无恙。该团队将这些特定的细胞称为 Q 神经元,并将动物所处的状态命名为 Q 神经元诱导的低温和低代谢 (QIH)。更简单地说,这些特性描述了蛰伏或冬眠。
研究人员在大鼠身上进行了类似的实验,大鼠自然状态下不会进入蛰伏状态,但结果看到了相同的效果。即使是小鼠,也不会像这些实验中那样自然冬眠数天。动物新陈代谢的降低可能会延长药物的效果,而药物的效果通常在四小时左右消失。但砂川更倾向于另一种解释:“也许这就像按下了一个开关。之后,其他一些系统会维持这种状态一段时间,”他说。“我们认为这种系统可能存在于其他哺乳动物中。”
第二项研究由哈佛医学院的神经生物学家西尼萨·赫瓦廷(Sinisa Hrvatin)领导,通过剥夺小鼠的食物来诱导它们进入蛰伏状态。该团队使用化学遗传学工具来改造在动物进入蛰伏状态时活跃的神经元,使其产生一种可以通过药物开启的受体。随后,他们给这些小鼠注射了药物以重新激活神经元,发现即使在食物充足的情况下,这样做也能诱导产生类似蛰伏的状态,从而降低动物的新陈代谢。“问题是:如果我们捕捉到蛰伏状态下的脑活动,然后重新刺激这些神经元,这是否足以诱导蛰伏?”赫瓦廷说。“我们对答案是肯定的感到惊讶。”研究人员表明,激活下丘脑中樱井及其同事发现 Q 神经元的同一区域的神经元,就足以启动蛰伏。他们还阻断了这些神经元的活动,这破坏了小鼠进入蛰伏状态的能力。“当你做这样的研究时,你就像走在钢丝上,”第二篇论文的资深作者、神经科学家迈克尔·格林伯格(Michael Greenberg)说。“因此,当两项研究从如此不同的角度出发,似乎统一了某些东西时,这令人欣慰和宽慰。”
这项研究为了解一个以控制基本身体状态而闻名的脑区提供了新的见解。“我们知道下丘脑协调着身体的大部分自主过程,如体温调节、循环、体重和能量平衡,”德国马尔堡菲利普大学的生理学家格哈德·海尔德迈尔(Gerhard Heldmaier)说,他没有参与这项工作。“从这些研究中,我们了解到下丘脑神经元不仅保证了稳定性,而且还可以将这种控制从快车道的生活转移到慢车道的生活。”
下一个关键步骤将是研究更多物种。“看看冬眠动物和非冬眠动物的这些细胞有何不同,这将很有趣,”海尔德迈尔说。“以及适当激活它们是否会在非冬眠动物中诱导冬眠。”重点将是理解这个生物系统是如何工作的。“对于一个细胞来说,处于蛰伏状态意味着什么?”赫瓦廷问道。“如果你在分子水平上理解这一点,你或许能够保护大脑免受缺血性损伤,例如最常见的中风类型,甚至神经退行性疾病。”类似的考虑也适用于保存用于移植的器官。
这些状态是否可以在人类身上诱导出来还有待观察。小型哺乳动物的体温调节系统与大型哺乳动物的非常不同,因此尚不清楚这些神经元是否会产生相同的效果。“是否有可能改变人类的设定点?以及改变多少?我不知道,”赫瓦廷说。“还有很多未解答的问题。”砂川梦想着“每日冬眠”的间隔。“如果我们能够理解睡眠的作用,也许我们可以将睡眠和冬眠结合起来”,并减缓衰老,他说。砂川小组在《自然》杂志上的论文甚至包含一段推测,认为可以为进入深空的宇航员诱导这种静止状态。