藤田恭幸亲眼目睹了细胞不再客气并开始变得“真实”时会发生什么。当他在培养皿中的一些肾细胞中开启一种名为Ras的致癌基因时，他瞥见了这残酷的微观世界。他原本期望看到癌细胞扩张，并在其邻居中形成肿瘤的雏形。然而，整洁有序的邻居们却用丝状蛋白武装自己，并开始“戳，戳，戳”，日本札幌北海道大学的癌症生物学家藤田说。“转化的细胞从正常细胞社会中被清除，”他说，真真切切地被隔壁的细胞排挤出去。
在过去的二十年中，大量类似的发现揭示了细胞水平上发生的争吵、战斗和全面战争。这种现象被称为细胞竞争，它有点像物种之间的自然选择，即更适应的细胞胜过适应性较差的邻居。这种现象可以在生物体的发育过程中充当质量控制，作为对抗癌前细胞的防御，以及作为维持皮肤、肠道和心脏等器官的关键部分。细胞使用多种方式来清除竞争对手，从将它们踢出组织到诱导细胞自杀，甚至吞噬它们并蚕食它们的成分。这些观察结果表明，组织的发育和维持是一个比以前认为的更加混乱的过程。“这与将发育视为一套预先设定的、像发条一样运转的规则截然不同，”纽约市西奈山伊坎医学院的干细胞生物学家托马斯·茨瓦卡说。
但关于个体细胞如何识别和作用于邻居的弱点，仍然存在许多疑问。实验室一直在努力寻找——并争论不休——潜在的适应性标志物，以及它们如何触发竞争行为。这些机制可能使科学家能够控制这一过程或帮助其发展，这可能为使用再生医学对抗癌症、疾病和衰老提供更好的方法。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保未来能够持续产出关于塑造我们当今世界的发现和思想的具有影响力的报道。
英国布里斯托尔大学的细胞生物学家尤金妮亚·皮迪尼说：“细胞竞争已在全球科学界占据一席之地。”她将围绕这一想法的热议比作推动现代癌症免疫疗法发展的兴奋。她说，科学家对竞争了解得越深入，就越有可能将其用于治疗。
历史重演
在今年二月的一场暴风雪中，积雪超过 30 厘米，来自大约十几个学科的生物学家聚集在加利福尼亚州太浩湖的一家酒店，参加首次专门讨论细胞竞争的大型会议。
共同组织者茨瓦卡说：“那简直是研究人员的动物园。”与会者包括研究扁虫的生物学家，扁虫可以从单个细胞再生整个身体；试图制造小鼠、猴子和兔子胚胎的种间嵌合体的遗传学家；以及一位就细菌群落中发生的可怕战斗和合作运动发表演讲的主题演讲人。
大约 150 名被困在雪中的与会者讨论了细胞如何以及为何评估它们的竞争对手。他们还庆祝了催生这一领域的发现。
1973 年，两位博士生吉内斯·莫拉塔和佩德罗·里波尔正在完善一种方法，以追踪果蝇幼虫中各种细胞群，这些幼虫最终将发育成翅膀。他们在西班牙国家研究委员会马德里生物研究中心工作，将一种名为Minute的突变引入幼虫中的一些特定细胞，并保持其余细胞不变。
科学家们知道Minute细胞比未改变的邻居生长得慢，他们预计会在野生型细胞中发现一些较小的细胞。“相反，我们发现细胞消失了，”莫拉塔说，他现在是西班牙马德里自治大学的发育生物学家。
就其自身而言，Minute细胞可以发育成正常的果蝇——除了身体上短而细的刚毛，这也是该突变名称的由来。但是，当在幼虫中与野生型细胞混合时，这些细胞却消失了。“Minute细胞无法与更具活力、代谢更活跃的野生型细胞竞争，”莫拉塔说。他们将这种活动描述为细胞竞争。“这是一个非常令人惊讶和有趣的观察结果，”莫拉塔说。但由于缺乏更密切地追踪细胞命运的分子工具，他和他的同事们让这一发现沉寂了下来。
二十六年后的 1999 年，博士后劳拉·约翰斯顿和彼得·加兰特观察到了几乎相同的现象。他们在华盛顿州西雅图的弗雷德·哈钦森癌症中心分别与布鲁斯·埃德加和罗伯特·艾森曼合作，研究果蝇的另一个基因Drosophila Myc (dMyc) 的突变，该基因也会减缓细胞生长。
“当彼得和我意识到这些dMyc突变细胞会消失时，我们有了一个顿悟时刻，”约翰斯顿说，她现在是纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心的发育生物学家。他们最终表明，突变细胞被迫启动一种称为细胞凋亡的程序性细胞死亡。“非常清楚，这是一个竞争的情况，”约翰斯顿说。
他们 1999 年发表的论文激发了包括莫拉塔在内的科学家的兴趣。他与爱德华多·莫雷诺一起重新投入到这项研究中，他们利用现代分子工具重复了Minute实验。“这个领域由此蓬勃发展，”约翰斯顿说。
Myc充当细胞生长的主要控制器，而Minute编码合成蛋白质所需的关键成分——因此，这些蛋白质表达的减少使细胞适应性降低也就不足为奇了。但接下来的发现让人们感到惊讶。约翰斯顿和莫雷诺的两篇论文表明，具有dMyc正常基因额外拷贝的细胞胜过了野生型细胞。这些比野生型细胞更适应的细胞被称为“超级竞争者”。
茨瓦卡说，超级竞争的发现强调了细胞竞争是关于一组细胞的相对适应性。如果一个细胞落后了，整个邻居群体可能会决定它必须离开。但反过来说，它们也可以感觉到某些细胞更好，应该生存下来。
细胞竞争不仅仅是摆脱缺陷；它是关于适者生存，适应性较差的“失败者”细胞死亡，而“胜利者”细胞增殖。重要的是，仅当存在基因不同的细胞混合物（称为镶嵌现象）时，才会观察到竞争。通过这种方式，细胞竞争就像一个质量控制系统，在发育过程中清除不需要的细胞。
激活癌基因Ras的果蝇细胞（紫色）可以胜过邻近的野生型细胞（绿色）。图片来源：爱德华多·莫雷诺
争夺生存能力
藤田对被踢出的肾细胞的观察是哺乳动物细胞也参与竞争的最早迹象之一。在那项工作发表后不久，研究人员开始观察到竞争迫使突变细胞从各种其他组织类型（如皮肤、肌肉和肠道）中排出。
下一个最明显的寻找竞争细胞的地方是哺乳动物胚胎。2013 年，茨瓦卡的团队和另外两个实验室探测了处于最早发育阶段的小鼠胚胎——那些刚刚超越细胞球的胚胎。茨瓦卡的研究小组制造了具有超级竞争者突变的小鼠胚胎干细胞 (ESC)，该突变降低了 p53 的表达，p53 是一种重要的质量控制蛋白，通常会阻止细胞分裂。当将这些细胞放入小鼠胚胎中时，它们迅速接管并发展成正常的小鼠。同样，马德里国家心血管研究中心的米格尔·托雷斯实验室表明，可以使用小鼠Myc基因的轻微过表达在早期小鼠胚胎中诱导超级竞争。
通过人为地创造失败者或胜利者，研究人员可以强行启动细胞竞争。但托雷斯的研究小组（由当时的博士后克里斯蒂娜·克拉维里亚领导）也做出了惊人的观察，即Myc表达在小鼠 ESC 中自然变化。与邻居相比，胚胎中蛋白质含量约为一半的细胞正在通过细胞凋亡死亡。这是最早强烈指出自然发生的细胞竞争的研究之一。
塑造组织
这种现象也在胚胎发育的后期发挥作用。在今年发表的一项研究中，纽约市洛克菲勒大学伊莱恩·富克斯实验室的博士后斯蒂芬妮·埃利斯观察了小鼠皮肤。在发育过程中，其表面积在大约一周的时间内扩大了 30 倍。其中的细胞疯狂增殖——最初是单层，后来是多层。
埃利斯给小鼠胚胎注射了一种混合物，可以将细胞变成基因失败者。她以胚胎皮肤为单层时存在的一些细胞为目标，并添加了一个标记基因，使它们发出红色荧光。然后，她使用延时成像观察它们的悲惨命运：皮肤细胞从表面层弹出，破裂并消失。后来，她注意到胜利者细胞吞噬并清除了失败者的尸体。
不表达Scribble基因的犬肾细胞（绿色）成为失败者，并通过拥挤和压实被野生型细胞清除。图片来源：E. Piddini 等人，《Inat. Commun》。
在多层阶段重复实验，埃利斯不再看到适应性较差的皮肤细胞死亡或被吞噬。相反，失败者细胞倾向于分化并迁移到皮肤外层——在那里它们充当屏障一段时间，然后被脱落。胜利者细胞更可能留在底层作为干细胞。
这是有道理的。“杀死一个细胞在能量上是昂贵的，”埃利斯说。她说，发育中的组织可能会决定：“为什么不通过分化来去除失败者呢？” 日本东京医科齿科大学的西村荣美实验室发现，成年小鼠衰老尾部皮肤中的竞争性干细胞使用相同的非对称分裂模式来清除关键结构胶原蛋白水平较低的干细胞。
这些实验可以为希望利用干细胞来使衰老的组织和器官恢复活力的科学家提供指导。细胞竞争可能对这种疗法有所帮助，也可能造成损害：干细胞可能会胜过年老、适应性较差的细胞，或者当移植到组织中时，它们可能会遇到充满敌意的环境。了解细胞竞争是否以及如何在成人组织中发生可能有助于解决这个问题。
皮迪尼承认她有点痴迷于这个想法，她的研究小组是一波证明细胞竞争确实发生在成年生物体内的研究人员的一部分。她说，为了验证这个想法，该团队“基因地撒播”了RPS3的突变拷贝（一个功能上与Minute相关的基因）到成年果蝇肠道中的一些细胞中。带有突变拷贝的细胞被它们的野生型对应物击败。失败者是维持肠道的干细胞还是分化细胞都无关紧要：所有细胞最终都灭亡了。
托雷斯实验室的高级博士后克里斯蒂娜·维拉·德尔·坎波通过在八到十周大的小鼠心脏中引入胜利者心脏细胞来测试成人竞争。在一年多的时间里，她追踪了胜利者细胞和野生型失败者的数量，发现失败者群体减少了约 40%。
“成人的替换过程很缓慢，”维拉·德尔·坎波说。“但即使是高度分化的功能性成人细胞也可以感知到适应性较差的心脏细胞并将它们清除掉。”
未解答的问题
即使有如此多细胞竞争在不同条件下发生的例子，该领域仍然面临着大量未解答的问题。一个主要的难题是群体中的细胞如何感知适应性。“也许细胞正在识别化学差异，或物理差异，或细胞膜成分的差异，”藤田说，他补充说实验室已经发现了所有这三种情况的证据。
他的丝状戳肾细胞实验表明，细胞与细胞之间的接触是必要的。其他人已经看到了化学适应性信号，这些信号似乎是短程的，传播距离最多为八个细胞直径。究竟是哪些分子负责这种信号传导——是分泌的化学物质还是物理标签——是激烈辩论和调查的主题。
约翰斯顿和茨瓦卡都发现了与免疫监视相关的信号。约翰斯顿的研究小组鉴定出通常会召唤免疫细胞蜂拥而至并吞噬外来入侵者的分子，这些分子正在驱动失败者的死亡。正常细胞始终以低水平表达这些死亡信号。但在竞争激烈的混合物中，胜利者用信号淹没了他们的失败者邻居，这促使他们自杀。
茨瓦卡提出，细胞可能通过嗅探细胞脱落的一般信号或碎片来评估彼此的健康状况。这类似于闻到邻居正在烤牛排吃晚餐的味道，并得出他们一定过得不错的结论。
或者可能就像看看你的邻居正在悬挂哪面旗帜一样简单。莫雷诺现在在葡萄牙里斯本的尚帕利莫未知中心领导自己的研究小组，该小组发现了一种名为 Flower 的跨膜蛋白。在人类中，该蛋白质可以采取四种形式，每种形式都在细胞外表面显示其自身的特征结构。莫雷诺说，其中两个信号表示“我是胜利者”，另外两个信号表示“我是失败者”给附近的细胞。
一些人类癌细胞悬挂着 Flower 胜利者信号，这可能会增强它们的生存能力。莫雷诺实验室的实验表明，沉默肿瘤上的胜利旗帜会减缓细胞的生长，并使它们更容易受到化学疗法的影响。
然而，一些研究人员对 Flower 标签的重要性提出异议。莫雷诺承认它们并非存在于所有细胞竞争情况中。
良性竞争
如果研究人员想利用竞争来改进基于细胞的癌症或再生疗法，那么破解竞争机制将是关键。
有诱人的迹象表明，细胞竞争可能已经对癌症起到了保护作用。过去几年的发现表明，人类皮肤、食道和肺细胞显示出高水平的镶嵌现象。例如，大约四分之一的皮肤细胞携带许多癌前突变，但只有极少数会变成肿瘤。
当肿瘤确实形成时，是什么赋予癌细胞优势尚不清楚。如果研究人员能够了解如何抑制超级竞争者或削弱癌细胞的竞争能力，他们或许能够将其转化为对抗癌症的武器。
相反，如果要用干细胞来替换衰老或患病的组织以进行器官改造，干细胞可能需要获得竞争优势。维拉·德尔·坎波说，临床医生已经在考虑如何增强患者来源的心脏干细胞，以有效地替换被心脏病发作或疾病损害的细胞。
最初在微小的果蝇幼虫中进行的微不足道的观察揭示了原始的细胞战斗，这些战斗可能会开创细胞医学的新时代。这个过程让科学家们兴奋不已，但它仍然很神秘。
莫拉塔在九月份从瑞士洛桑参加了一次专门讨论竞争的一日会议后回来说：“细胞竞争可能是一个清除任何不应存在的、不良细胞的普遍过程。”
现年 74 岁的他对 40 多年前他基本上搁置的工作正在获得新生，并且竞争正在升温感到非常兴奋。“这真的令人兴奋。”
本文经许可转载，最初于 2019 年 10 月 29 日首次发表。