一天晚上在急诊室，我被要求评估一位要求入住精神病房的患者。吉娅在等我，脸色苍白但身材匀称。（所有仅用名字识别的个人都使用了化名，他们的身份细节已更改。）她听说医院正在招募住院病人进行一项关于双相情感障碍的研究，并想参加。她形容自己情绪多变——兴高采烈几个小时，然后情绪低落，然后又高兴起来。
“你现在感觉如何？”我问。
“还好，”她耸耸肩。
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精神病学诊断既是一门艺术，也是一门科学，它主要依赖于医生的观察和患者的自我报告。吉娅平静而均匀的语速、令人愉悦的举止和放松的态度与双相情感障碍的诊断不符，她叙述的症状和病史也不符。与此同时，一切都不太好——她的化验结果和生命体征显示出几处异常，包括低血压、贫血和令人担忧的肝功能检查结果。
“你有没有忘记提及任何疾病？”我困惑地问道。“或者药物？”我详细询问了一系列症状——瘙痒、体重减轻、头晕眼花。最后，当我问及她工作中可能接触到的化学物质时，吉娅递给我一叠名片。
“你的雇主？”我拿着七八张名片。名字包括几家营养和生物医学公司。“你为他们做什么？”
“我尝试一些东西。药物。药丸。产品。”
吉娅为了钱服用这些药物。是的，她说，她以前参加过精神病学研究。我对她的化验结果表示担忧，并询问她是否能回忆起更多关于她服用的药丸的细节。她说她不确定她的体内此刻可能有多少种不同的实验性药物。我洗了又洗手中的名片。
“那么……”吉娅打破沉默说。“研究还有名额吗？”
参与精神病药物开发的 researchers 很了解像吉娅这样的患者。他们要求参加他们可能并不真正适合的研究，动机是金钱补偿。问题不是为什么这些人想参加，而是为什么有人会想招募他们。在假装患有双相情感障碍（或任何其他疾病）的人身上测试药物会歪曲结果。然而，这些受试者一次又一次地被招募到试验中。其原因揭示了一个陷入困境的系统，在这个系统中，研究赞助商奖励研究人员招募尽可能多的受试者。结果，研究可能会产生可疑的发现，然后这些发现会影响医生为无数其他人做出的治疗决策。
其中一些试验完全失败，这很可能是因为招募了错误的患者。药物开发成本的相应增加——目前将一种新药推向市场大约需要 18 亿美元——最终会转嫁到我们所有人身上，既作为医疗保健消费者，也作为纳税人。这个问题在精神病学中尤为突出，因为其疾病的主观性质使得招募错误的患者相对容易。当这个国家进行一场历史性的、耗资巨大的国家医疗保健系统改革时，我们不能忽视这个难题。
当数量胜过质量时
十年前，当我刚进入医学院时，制药行业几乎不在我的雷达范围内。我会看到住院医师提着印有各种公司标志的公文包，也许会在赞助的午餐会上停下来，顺便拿一份金枪鱼卷饼回到病房。大概就是这样。据我所知，我作为学生参与的医学研究完全由政府资助。直到多年以后，我才意识到这种公共资助的研究正在迅速变得多么不寻常。
今天，在学术机构进行的药物研究越来越少，而并非由行业赞助的研究则更少。据塔夫茨药物开发研究中心称，1994 年，估计有 70% 的临床研究人员隶属于学术医疗中心，但到 2006 年，这一比例仅为 36%。即使在学术机构内部，临床试验的资助也有 36% 来自行业。
在过去的几年里，联邦政府颁布了各种法规，以对抗制药公司对医疗实践的令人担忧的影响[参见对页的方框]。然而，它们对医学研究的影响程度尚未得到广泛认识。在精神病学研究中，行业赞助的受试者招募激励措施对研究完整性和患者福祉的有害影响尤其具有破坏性。
以下是一个典型的精神病药物试验场景：一家制药公司想要测试一种化合物，该化合物已被证明可以减少小鼠的抑郁行为。首先，它需要通过小型试验证明该化合物对人类摄入是安全的。下一步是将该化合物给予大量抑郁症患者，看看是否有帮助。受试者被随机分配接受潜在的新药或对照药片，对照药片可能是现有疗法或安慰剂——糖丸。运行研究的研究人员和卫生专业人员不知道谁在服用哪种药片。在预先安排的时间段结束时，对患者进行评估，并进行数据分析，以查看该药物是否比安慰剂或现有疗法对患者更有帮助。
此过程中的一个主要障碍是研究受试者供应短缺。“过去只有 50 个精神分裂症试验点，现在肯定有数千个，他们都在争先恐后地做这些事情，”精神分裂症研究人员、杜克大学教授约瑟夫·麦克沃伊说。精神病药物的盈利能力推动了新产品的开发。咨询集团 IMS Health 的数据显示，2010 年，抗精神病药和抗抑郁药是销量最高的五类药物之一，当年分别创造了 169 亿美元和 161 亿美元的收入。
尽管招募受试者困难，但许多医生仍然参与此过程，希望在未来开发出更好的治疗方法。学术医生也常常迫于发表论文的需求：他们的工作取决于此。然而，在过去的二十年里，第三种动机——直接利润——显著地凸显出来。行业赞助的研究现在采用各种经济激励措施来加速招募试验受试者。据麦克沃伊称，研究人员每招募一名患者，可能会获得 10,000 美元至 30,000 美元的直接报酬。竞争性招募（多个站点竞相在研究满员之前招募尽可能多的患者）也鼓励仓促行事。招募人员甚至可能在招募到一定数量的患者后获得奖金。这个过程可能会变成一场竞赛，每一步都有新的金钱奖励。研究人员被激励去招募更多患者，而不是更好的患者，并且尽可能快地招募。
“人们非常关注这个[招募问题]。对于实际纳入研究的每位患者，都会支付丰厚的奖金，所以你是在激励人们作弊，”哥伦比亚大学法律与伦理学教授、美国精神病学协会前主席保罗·S·阿佩尔鲍姆说。“人们会看到不真正符合研究条件的人被招募进来，这是可以理解的。”
由于如此巨额的资金悬而未决，招募你认识的每个人将是一种诱惑。数量而不是质量成为目标。
作弊空间
尽管经济激励措施存在于各种研究领域，但精神病学特别容易受到受试者选择不当问题的困扰。这是因为精神病学指标的不精确性。要被纳入胆固醇药物研究，一个人的血脂指标必须达到特定的阈值。精神疾病不存在这样的实验室测试。“例如，我们无法确定患者是否真的听到声音，”阿尔伯特·爱因斯坦医学院教授约翰·M·凯恩说，他研究精神分裂症。
为了最大限度地减少主观性，医生使用评定量表来验证精神病患者是否患有某种疾病。例如，对于双相情感障碍的研究，研究人员经常使用青年躁狂评定量表来评估疾病“高涨”或躁狂一半的严重程度。这些问卷严重依赖自我报告；精明的受试者可以夸大其词以进入研究。这些措施也为评估医生留下了足够的活动空间来扭转局面。
患者与试验之间的不匹配可能是微妙的——患者可能患有正确的诊断，但病情不严重，或者诊断似乎略有偏差。然而，在其他时候，这些说法可能会让人难以置信。
杰克是一位在一家备受推崇的学术医院接受培训的医生，他回忆起一次教学会议，一位精神科医生采访了一位患者艾琳。艾琳在前一天晚上作为一项研究的一部分被收治入院。在采访中，她谈到了她的人际关系问题、她的被遗弃感、她频繁的哭泣。她瘫坐在椅子上，没有眼神交流，说话缓慢，并传达出一种绝望感。不需要专业人士就能用“抑郁”这个词来形容。
会议结束后，小组讨论了她的病例。杰克问安，治疗艾琳的住院医师，艾琳被纳入了哪项研究。
“双相情感障碍研究，”安说。“关于急性躁狂。”
那位从另一家医院来访的精神科医生翻了个白眼。躁狂的兴高采烈与艾琳的状态相去甚远，症状根本不符。
在其他情况下，患者自己，例如吉娅，希望参加他们不适合的研究。“我看到的是想要钱的装病患者，他们甚至没有精神疾病，”海伦说，她是一名住院精神科护士，曾在学术医院和私立医院工作过。“他们吹嘘他们做过的其他研究。我没有看到任何症状。他们来这里是为了钱。”当她对患者是否适合某项研究表示犹豫时，她说，研究助理会给她一个半笑，然后走开。
失败的试验，停滞的药物
由不合适的受试者参与的研究的一个结果是，相关药物可能无法通过测试：它们可能看起来与安慰剂或其他现有疗法一样无效。失败的试验具有深远的影响。可能从药物中受益的患者将永远无法接受它。制药公司必须通过提高处方药的价格来弥补浪费的金钱。美国卫生与公众服务部 2003 年的一份报告显示，药品是增长最快的医疗保健支出，也是联邦医疗保健计划中成本增加的最大来源。
在精神病学领域，试验失败率惊人。例如，一半的抗抑郁药试验未通过审查。试验可能会因多种可能的原因产生不良结果，但在精神病学领域，主要问题是药物没有显示出比安慰剂更好的效果。这可能是因为新化合物毫无价值。但有迹象表明，还有其他原因。在过去的二十年里，似乎在安慰剂上病情好转的精神病学受试者人数一直在增加。安慰剂反应率高使得很难判断药物是否有效：如果服用糖丸的所有患者中有一半病情好转，那么服用该药物的患者中必须有明显超过一半的人病情好转，才能使其看起来有效。
越来越多的研究直接指出，受试者选择不当是安慰剂反应率上升的原因。这些研究将不感兴趣的研究人员对受试者的评估与有激励措施完成研究的研究人员的评估进行了比较。有经济利益的研究人员已被证明比没有动机完成研究的科学家认为患者病情更严重。当稍后评估受试者的病情改善情况时，经济动机组的参与者似乎在各个方面都有所好转。
为了理解这如何影响安慰剂反应率，让我们想象一下一个潜在的受试者保罗。要符合抑郁症研究的条件，保罗必须在抑郁量表上获得 8 分（满分 10 分）。即使保罗实际上只有 6 分（满分 10 分），研究人员也会给他评 8 分，这样他就可以入组。任何随后的评分显示保罗是 6 分，看起来都像是病情有所改善——但事实上，他一直都是 6 分。在任何给定的研究中，一半的人群将服用安慰剂；因此，像保罗这样的患者似乎正在好转——即使是服用糖丸也是如此。
关于受试者招募的大部分数据来自对研究结果有经济利益的公司。这些承包商被称为集中评级公司，他们聘请场外医生通过视频远程评估精神病学受试者。他们声称可以为制药公司提供比现场研究人员更准确的评估。例如，MedAvante（最大的此类公司之一）资助的 2010 年一篇论文发现，MedAvante 的评级员比研究地点的当地评级员排除了更多的受试者，并且安慰剂反应率更低。换句话说，当受试者被更客观地选择时，安慰剂反应率下降了。
一些专家质疑这些研究是否可信，因为它们起源于这些公司。这是一个重要的考虑因素。然而，数据不断累积。麦克沃伊对此表示赞同：“我认为，[安慰剂反应率高]几乎完全与受试者选择有关，”他说。“二三十年前，你会发现安慰剂组和药物组之间存在很大的差异。[服用]安慰剂的患者病情会恶化，而[服用]活性药物的患者病情会好转很多，因为他们实际上将合适的人纳入了试验。”
对患者的后果
使用不合适的受试者最令人不安的后果是患者自身感受到的后果。当一种药物在错误的受试者身上进行测试后失败时，无法知道它是否可能在合适的受试者身上起作用。有需要的患者永远没有机会尝试这些治疗方法。与此同时，受试者不必要地暴露于风险之中。即使是葛兰素史克员工最近发表的一篇论文也注意到了这一结果。鉴于一半的抗抑郁药试验都失败了，一半的参与这些试验的患者将其健康置于危险之中，“对知识没有任何贡献的可能性”。
研究参与者的风险有很多。最明显的是暴露于实验性化学物质本身，这种化学物质可能只在动物身上进行过测试。此外，当患者开始服用一种新药时，他们通常必须停止服用已知用于治疗其疾病的药物。结果，他们的精神状态可能会恶化，甚至使他们面临自杀的风险。当患者最终进入安慰剂组时，这些风险最大。因此，即使受试者与研究非常匹配，安慰剂对照试验在精神病学领域仍然存在争议。当研究人员被激励尽可能多地纳入患者时，他们在选择可以安全过渡到安慰剂的患者时可能会不太谨慎。
一位名叫伊桑的精神科医生，曾在杰克所在的学术医院工作，他曾试图保护一位患者免受安慰剂对照试验的风险。这位患者是一位 40 多岁的女性，在她的家人说服她寻求帮助之前，她已经遭受了数月的暴力妄想。在她住院期间，该病房的研究团队曾与她联系，询问她是否愿意参加安慰剂对照试验。伊桑认为，如果她最终进入安慰剂组，她会遭受太大的痛苦。他相应地劝告了她，但却遭到了需要为研究招募人员的上司的训斥。“有一种矛盾的感觉，”他说，“既想向你的上级学习，又觉得他们正在做的事情是不道德的。”
试验中患者的另一个风险来自辅助药物的排除。想象一下，你患有偏头痛。在急诊室，你同意参加一项研究，因为你没有保险。然后，你被随机分配接受什么都不做或一种可能有效的药物。你也被告知，你甚至不能服用泰诺，以免影响结果。在抗精神病药物试验中，常用的辅助药物（如镇静剂）经常被排除在外。因此，当一位处于精神病发作期、躁动不安、焦虑、失眠的患者向他的医生求助，希望得到一些帮助他平静下来的东西时，医生不允许给他提供最有效的药物。作为一名医生，无法为患者提供缓解是令人心碎的。当存在良好的、经过验证的治疗方法时，无法提供缓解是令人恼火的。如果没有快速招募新患者参加试验的激励措施，研究人员可以更加谨慎地只纳入那些试验不会太危险或痛苦的患者。
当然，患者始终可以拒绝参加研究的邀请。但是，如果他们需要津贴或已经用尽了治疗方案，他们可能会“选择”参加。这是胁迫吗？从历史上看，受试者招募可能更具有字面意义上的胁迫性，例如，在精神病院或监狱人群中。然而，该领域的许多人担心，需要钱或负担不起传统治疗的低收入患者会受到另一种压力。哥伦比亚大学医学伦理学专家大卫·J·罗斯曼解释说，这是“因收入不足而产生的胁迫”。经济需求可能会使患者的决策变得模糊，使个人面临比他们原本可能接受的风险更大的风险。
在转折点
好消息是，制药公司无法继续像往常一样经营。他们最赚钱的药物正在失去专利保护，但没有足够的替代品出现。《麦肯锡季刊》商业杂志 2006 年的一篇文章显示，大规模药物试验（食品和药物管理局批准流程中的 III 期）的失败率为 42%。这些失败的成本令人震惊。生命科学咨询公司 Cutting Edge Information 报告称，自 2008 年以来，III 期试验的每位患者成本几乎翻了一番，从每位患者约 50,000 美元增至 100,000 美元。现在计算一下，III 期试验涉及数百到数千名患者，不成功试验的财务影响就显而易见了。
随着越来越多的试验失败，成本飙升，制药公司别无选择，只能重新思考他们的招募激励措施。集中评级模式代表了一种可能的解决方案，尽管该领域对此仍然存在相当大的抵制和怀疑。现在速度已被证明是无利可图的，因此，向奖励优秀科学而非快速科学的更大转变似乎不可避免。具体如何运作还有待观察。
这些努力的目标不应该是将医学研究与行业分开，而是塑造互动，以鼓励尽可能好的科学。“如果我们把医学院校的人才和技能与制药公司的人才和技能分开，我们就不会有任何新产品，”哈佛大学研究医生利益冲突的教授埃里克·G·坎贝尔说。最终，招募合适患者的责任必须由研究人员自己承担。医生研究人员为了有效地监管自己的工作而需要克服的最大障碍之一可能实际上是否认。“我认为，对于医生可能以这些间接方式受到影响，仍然存在相当大的抵制，”哥伦比亚大学的阿佩尔鲍姆解释说。“该行业内部存在一种强烈的倾向，认为我们是客观的，但实际上我们和其他人一样。”
幸运的是，研究人员激励机制的彻底重组将很快支持那些希望做正确事情的医生。每个人——患者、医生、制药公司高管、纳税人——都将从这种重塑中受益。