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在某些情况下，对癌症肿瘤进行基因检测而不与患者的正常组织进行结果比较，可能会导致近一半的患者出现不准确的诊断和糟糕的治疗决策。这一出乎意料的结论来自4月15日发表在《科学转化医学》上的一项针对800多人的研究，该研究强调了肿瘤基因检测的复杂性以及临床医生在解释结果时必须如何谨慎。目前，大多数基因病理学检测仅在肿瘤样本上进行，而不包括与正常组织中提取的DNA进行比较。
在癌症生长基因检测的早期——不到十年前——医生们只寻找少数几种几乎可以肯定在肿瘤发展中起重要作用的突变。如果肿瘤包含这些所谓的“热点突变”之一，例如K-Ras基因DNA中第12th或13th个字母（密码子）的变化，那么根据该结果做出任何治疗决策都是相当安全的。
随着基因检测技术的改进（最新的方法统称为“下一代测序”）和成本的下降，越来越多的基因改变被认为是“可操作的”，因为它们发生在潜在的致癌基因中。但这些突变也可能具有误导性，因为它们可能反映正常的随机变异。在这种情况下，基因改变不会干扰基因的正常活动，因此不会导致恶性生长。这些假阳性可能会误导不知情的医生及其患者选择某些化疗药物——及其所有伴随的副作用——而这些药物对肿瘤没有任何影响。
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约翰·霍普金斯大学医学院和个人基因组诊断检测公司的研究人员查看了815名患有15种不同癌症（包括结直肠癌、乳腺癌和胰腺肿瘤）的患者的基因检测结果。作为一项长期例行程序，霍普金斯临床医生在进行下一代测序时，会要求提供患者肿瘤及其正常组织的基因结果。“当我们在大约十年前分析我们的第一个癌症基因组时，那些研究就是这样做的，”霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心联合主任、个人基因组诊断公司联合创始人维克多·韦尔库勒斯库说。尽管在早期寻找热点突变时仅对肿瘤组织进行基因检测在科学上是合理的，但霍普金斯的研究人员还是订购了正常组织的基因检测，作为一种双重检查，以确保他们走在正确的道路上。即使在他们开始进行下一代测序时，他们也继续这样做。
然而，大多数临床基因检测服务在开始将下一代测序添加到其组合中后，继续遵循仅肿瘤程序。韦尔库勒斯库怀疑，在扩大检测基因数量的同时，遵循这种仅肿瘤的流程是一个错误，并决定使用霍普金斯的数据来验证他的预感是否正确。
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韦尔库勒斯库及其同事从815名患者的肿瘤中寻找了111个被广泛认为可能参与癌症发展的基因的改变。他们发现这些患者的肿瘤中这111个基因中存在超过10万种不同的变化，每人癌症的平均突变略多于4.3个（有些人肿瘤中的突变多达29个）。然后，他们查看了一部分患者，以了解肿瘤基因的变化在患者正常组织中发生的频率——这表明（尽管不是确凿的证据）该突变是一种正常变异，而不是致病性变异。
韦尔库勒斯库在电话简报中说，结果“也许是这项研究中最大的惊喜”。“如果你看看这些可能对治疗很重要的基因，这些所谓的‘可操作基因’，你会发现大约三分之一的变体是假阳性。”换句话说，这些特定的突变在恶性和正常组织中都存在，增加了它们与最初导致癌症生长的原因无关的可能性；如果你愿意的话，它们实际上只是“搭便车”的基因。
由于研究中大多数癌症患者都有不止一个这样的“假阳性”突变，如果他们的医生仅依赖肿瘤样本的基因检测结果，那么几乎一半的患者可能会收到关于他们治疗选择和未来前景的不正确信息。（由于霍普金斯大学的患者有来自肿瘤和健康组织的基因结果，他们没有陷入这种问题。）韦尔库勒斯库说：“这种分析和比较在科学中很大程度上是我们所考虑的控制。”“每当您进行新的分析时——显然每位患者都是一个新的分析——您都需要对该分析进行控制。并且，如果您仅进行肿瘤分析，则基本上不遵守这种对分析进行分析和控制的基本问题——您实际上没有控制。”韦尔库勒斯库继续说，当谈到对越来越多的可能但不绝对可操作的基因进行下一代测序时，“特定患者的危险在于，医生会使用这些假阳性变化，而不知道它们是假阳性，要么指导治疗，要么让患者参加特定的临床试验。”
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在许多情况下，除了遭受不必要的副作用外，患者还可能需要支付更高的医疗费用。一些假阳性基因检测结果可能会错误地表明应尝试的化疗药物包括用于JAK2突变的鲁索替尼和用于TSC2突变的依维莫司；这两种药物一个月的供应量都要花费7000美元或更多。
将正常组织（也称为种系检测）的基因检测添加到标准肿瘤检测中并不一定那么容易。“一旦你打开种系盒子，你就会面临一系列新的伦理问题，”丹娜-法伯癌症研究所实验治疗高级副总裁、哈佛医学院医学教授乔治·德米特里说，他没有参与这项研究。保险公司可能希望获得这些信息，以了解您是否对其他疾病有任何遗传易感性——例如，这可能会使您无法投保。尽管如此，德米特里认为霍普金斯大学的研究是一项重要的研究。“这回到了我们可以确定到什么程度的基因细节的问题上？”他说。“我们仍然需要更多地了解什么是有效的癌症靶点。”