2001年，在加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华岛的东南岸，人们发现被酵母菌塞满肺部的死鼠海豚被冲上岸。这些膨胀的器官重量是正常重量的数倍，几乎没有空气容身之处。岛上的兽医从未见过这样的情况。那里的猫和狗也开始出现呼吸困难。在猫身上，这种疾病会导致一种特别可怕的症状：渗液孔，这是酵母菌感染侵蚀头骨造成的。与此同时，在加拿大太平洋沿岸的这个岛屿上，也有少数人开始患上一种不明原因的呼吸系统疾病。他们不断咳嗽，精力被耗尽，睡眠被剥夺。胸部X光片显示肺部或脑部出现不祥的结节。然而，活组织检查证明罪魁祸首不是癌症，而是酵母菌。
尽管症状各异，但宠物、鼠海豚和人类都有一个共同的折磨者：新型隐球菌。这种真菌以前从未在这个岛屿上出现过，也不知道它能在热带和亚热带以外的地区生存。现在它存在于环境中，尽管没有人知道它来自哪里或在那里存在了多久。最令人担忧的是，没有人知道有多少人会生病，也不知道这种新出现的酵母菌会传播多远。
人们有充分的理由担心。
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长期以来，真菌一直困扰着植物——最著名的是摧毁了美国东部及其他地区高耸的榆树和栗树。最近，真菌病在动物中变得越来越普遍，令人震惊。从南美洲池塘中蛙类的皮肤被真菌堵塞导致心脏停止跳动，到美国东部洞穴中发霉、颤抖的蝙蝠可怜地从天花板上掉落，致病真菌正在猖獗。从历史上看，感染人类的真菌更出名的是启发了关于轻微但恼人的皮肤感染的可笑的糟糕商业广告，而不是使人们病入膏肓。我们强大的免疫系统和过高的体温（对大多数真菌来说太高了）确保了健康状况良好的人通常会摆脱严重的袭击。
也有一些例外：在美国，吸入性疾病，如西南部的球孢子菌病和中西部和东南部的组织胞浆菌病，长期以来一直悄悄地困扰着健康人。由于原因尚不完全清楚，球孢子菌病在其通常的范围内，在1999年至2011年间激增了八倍。近几十年来，真菌感染也毫不意外地激增，因为数百万人的免疫系统因感染艾滋病毒或使用免疫抑制药物（用于保护移植器官或治疗疾病）而受损。当防御能力下降时，病原体就会茁壮成长。然而，总体而言，一次影响许多健康人的真菌侵袭是罕见的，并且主要由在其通常范围内的真菌在遇到有利的环境条件时引起。
新型隐球菌是不同的。在它出现在温哥华岛之前，它偶尔会在其他地方使健康人生病，但以前从未引起爆发——突如其来的意外感染。它在加拿大的出现似乎也标志着跳入了一个气候凉爽得多的新领域，微生物在那里莫名其妙地变得更有害。不列颠哥伦比亚省疾病控制中心流行病学家埃莱尼·加拉尼斯说，从疫情开始到2012年底，据报告有337名不列颠哥伦比亚省居民被感染，其中三分之二是温哥华岛居民。到2005年，新型隐球菌已开始使美国太平洋西北部更南部的人们生病。从那时起，该地区至少有100人被感染，其中25%至30%的人死亡。“对于一种环境获得的真菌来说，这是一个相当高的死亡率，”杜克大学微生物发病机制中心主任约瑟夫·海特曼说。在大多数情况下，尽管这些人不是艾滋病患者，但大约一半的人因处方药或疾病而免疫系统减弱，其余许多人患有常见的疾病，这些疾病会在较小程度上削弱免疫系统，例如糖尿病或肺部、肾脏或心脏病。但20%或更多的人在感染前是健康的。“这些患者中的许多人完全健康，花大量时间在户外，突然之间他们就病得很重，”海特曼补充道。
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今天，新型隐球菌的爆发正在发出各种迹象，表明它将继续向南蔓延。阿尔伯特·爱因斯坦医学院的免疫学家阿图罗·卡萨德瓦尔认为，这种酵母菌（以单细胞而不是长丝状生长的真菌）最终将到达佛罗里达州。事实上，不列颠哥伦比亚省和美国太平洋西北部发生的事件构成了人类疾病史上的一个里程碑：首次已知爆发的疾病是由一种真菌引起的，这种真菌突然且意外地进化出显着增强的毒力。另一个首次——它在一个以前不为人知的地方做到了这一点。因此，新型隐球菌的故事提出了一个令人不安的前景：健康的人类不能再认为他们对新出现的剧毒真菌的危及生命的爆发免疫。事实上，随着全球气温升高，我们可能会迎来更多。
无处不在且无法阻止
2001年6月，在温哥华岛上，这些见解仍然遥不可及，当时公共卫生官员即将措手不及。对于当时的英国哥伦比亚省疾病控制中心的疾病调查员默里·法伊夫来说，第一个预示着情况不妙的迹象是来自省级兽医的电话，他告知岛上狗和猫的隐球菌感染异常增加。当地医生证实人类病例也出现了类似的增长，测试表明罪魁祸首不是常见的新型隐球菌，而是一种不同的真菌物种——新型隐球菌。该小组突击检查了该中心的培养物收藏，以查看新型隐球菌是否一直感染着温哥华岛的人们，并且只是被误认为是新型隐球菌。事实证明，对于1999年开始的一些感染是这种情况，但在那之前的任何年份都不是。
法伊夫现在是温哥华岛卫生局的医疗卫生官员，他采取了几种方法来查明真菌的藏身之处。在一次攻击中，他组建了一个调查小组，在岛上和整个不列颠哥伦比亚省寻找新病例。该小组采访了患者和受感染宠物的主人，详细描述了症状，并寻找共同点和风险因素，例如以前的疾病或旅行，甚至调查受害者院子里是否有桉树。人们已经在澳大利亚的桉树上发现了这种真菌，在那里人们长期以来一直零星地感染新型隐球菌。他们在地图上标出了病例。他们将患者与未生病的人进行比较，以查看是否出现任何差异或趋势，这是一种称为病例对照研究的技术。
为了追踪野外的新型隐球菌，法伊夫求助于不列颠哥伦比亚大学的凯伦·巴特利特，她是一位生物气溶胶行为专家，例如真菌孢子或其他可以进入生物体气道的颗粒。由于新型隐球菌已在澳大利亚的桉树上被发现，她首先对温哥华岛上生长的少量标本进行了采样。但巴特利特对这些树木以及其他树木和土壤的拭子样本一无所获。
病例对照研究也没有取得任何成果。没有环境因素——例如，园艺、砍伐树木或铺设树皮覆盖物——似乎会增加岛屿居民的风险。病例零星分布在岛屿的东侧，没有明显的震中。更重要的是，受害者最近都没有去过澳大利亚或任何其他异国情调的地方，他们可能从那里携带了这种真菌。
研究人员受阻了。他们的挫败感持续了六个月。他们的突破来自于少数感染患者的出现，他们不住在温哥华岛上，但曾去那里旅行。其中一些人去过该岛的拉特雷弗海滩省立公园。一个采样小组被派遣。最后，在2002年初，其中一个样本——来自该地区常见的道格拉斯冷杉树——新型隐球菌检测呈阳性。没有人预料到假定的外来真菌会藏匿在本土树木中。最终，巴特利特的团队将从公园中属于几个本地物种的24棵树木中分离出57个新型隐球菌样本。到那个夏天结束时，她已经在土壤和空气中以及维多利亚、温哥华岛南端、东海岸到坎贝尔河以及西部到岛屿中部地区的树木中发现了这种真菌。这是温哥华岛大部分人口居住的同一地区。可能每个人都会或已经暴露，对此无能为力。
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随之而来的是更令人担忧的消息。2002年至2006年间收集的数据最终表明，温哥华岛的感染率为每百万人口27.9例——是澳大利亚热带北部地区人类感染率的三倍。北美人的手中很可能掌握着一种更具毒力的病原体，尽管缺乏以前接触过这种真菌的经历也可能解释这种模式；如果这种真菌是新来的，那么该地区很少有人会在早年生活中遇到它并对其产生免疫力。对该生物体进行的测试也令人不安。它可以在淡水中生存。它可以在海水中生存。它可以在空气中生存。它可以在鞋子上的泥土中存活多年。并行工作表明，新型隐球菌正在移动。2004年，在从未去过温哥华岛的人们中，不列颠哥伦比亚省大陆开始出现病例。建模表明，该生物体更喜欢温暖的冬天、低海拔和干燥的条件。南部地区似乎提供了肥沃的土地。2006年2月，一名居住在美国华盛顿州海岸附近的圣胡安群岛的老年白血病患者，因服用免疫抑制类固醇而咳嗽来到医生处。他的胸部X光片显示有一个结节；是新型隐球菌。海特曼与当时在西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的医生科学家基伦·马尔合作进行的基因分析显示，该真菌与温哥华岛菌株无法区分。尽管该男子居住在离加拿大海事边界仅几公里的地方，但他从未去过加拿大。真菌找到了他。
为什么是现在？
尽管研究人员在2000年代中期意识到，几乎无法阻止新型隐球菌在北美的爆发蔓延，但他们仍然想知道这种真菌在不列颠哥伦比亚省和美国西北部存在了多久，它来自哪里，以及是什么原因导致它突然开始使这么多人患病。他们通过分析其DNA找到了线索。
海特曼说，基因工作表明，这种真菌可能早在1999年之前的几十年就已在温哥华岛附近出现。在岛上最终发现的主要类型新型隐球菌（称为VGIIa，占温哥华岛90%的感染）的DNA“字母”序列，在30多个采样的DNA片段中，与1971年左右从西雅图一名男子身上采集的痰液样本中发现的相应DNA片段无法区分。他的旅行史尚不清楚，他有可能去过温哥华岛。无论如何，这一证据似乎表明VGIIa至少在太平洋西北地区存在了40年。在疫情爆发后的几年里，科学家们发现，毒力较低且不会引起爆发的新型隐球菌变种也存在于北美，因此VGIIa有可能在那里进化而来。但新型隐球菌也可能从非洲、澳大利亚或南美洲引入，这些地区也是该物种的流行地区。
第二种新型隐球菌类型——VGIIb，研究人员后来意识到它在1999年与VGIIa同时开始在温哥华岛引起疾病，并且仅发生在最初爆发中患病的10%的患者中——与目前在澳大利亚传播的菌株无法区分。澳大利亚大陆可能是b型的来源。俄勒冈州现在也拥有这两种形式以及第三种形式：VGIIc。最后一种菌株于2005年突然出现在俄勒冈州，尽管它是在那里还是在其他地方出现的尚不清楚。
令人担忧的是，在海特曼在杜克大学的实验室里，VGIIa和c的样本被证明是该小组测试过的毒力最强的隐球菌形式。这一发现和其他发现向海特曼表明，某些类型的新型隐球菌之间的某种有性生殖产生了VGIIa和c菌株，并赋予了它们增强的毒力。有性生殖通过混合亲本的DNA以新的组合来促进后代的多样性。在真菌中，性行为本身也会产生可能产生新性状的突变。假定的真菌性行为可能发生在北美，也可能发生在新型隐球菌在澳大利亚、南美洲或非洲的已知栖息地，研究人员只是尚未找到亲本真菌。
同样未知的是，爆发菌株是否来自国外，如果是，它们是单独还是同时来到北美的。科学家们可以设想出许多它们到达的情景：植物、土壤或动物进口，或风或洋流的长距离迁移都被提出。真菌可能搭乘了船只的压舱水。受感染的鼠海豚可能独自穿越太平洋，并在死亡时将该生物体释放到土壤或食腐动物中，其尸体被冲上岸。车辆或鞋子上的泥土可能将真菌从一个地方带到另一个地方。将真菌带到北美的旅行可能发生在1万年前——或43年前。
然而，至少有一个线索可以说明这些真菌在太平洋西北地区存在了多久。在同一个地方存在很长时间的真菌倾向于在基因上多样化。在该地区引起爆发的三种类型的新型隐球菌是克隆的——给定类型的所有真菌，无论是a型、b型还是c型，在基因上都非常相似。“如果它在那里存在了10万年，那么你就会期望在种群中发现更多的多样性，但你没有看到，”海特曼说。“从我的角度来看，这可能是最强有力的证据，表明[这些真菌]可能真的[是]在50年前、70年前或100年前被带到那里”，而不是几千年前。
至于为什么新型隐球菌在最近之前没有引起爆发，尽管它在该地区存在了至少40年，一种可能性是气候变化。巴特利特说，在过去的40年里，温哥华岛的平均气温升高了一两摄氏度。她补充说，这“听起来不多，但对于微生物来说可能是一个巨大的差异”。1991年、1993年、1994年、1996年和1998年的夏季气温都高于温哥华岛的平均水平。较温暖的气温可能使以前在那里挣扎求生的亚热带生物体得以茁壮成长。卡萨德瓦尔说，随着地球变暖，喜欢热量的现有致病真菌可能会将其范围扩展到以前不适宜居住的栖息地。事实上，自1960年以来，人们已经发现植物致病真菌正以每年约7.5公里的速度向两极移动，速度尤其快。与此同时，更热的气候可能会鼓励其他真菌进化出对更高温度的耐受性。复杂的真菌基因组——比细菌和病毒的基因组更大——为其所有者提供了多种应激反应工具，用于适应病毒和细菌可能缺乏的热量。即使热耐受性略有提高，也可能使处于致病性边缘的真菌能够耐受我们高体温并在侵入后增殖，而不是死亡。如果这种情况真的发生，对于人类来说将是坏消息，因为我们依赖体热作为我们真菌防御的支柱。
除了气候变暖之外，1990年代后期温哥华岛东侧的开发也有所增加。森林被砍伐，高速公路被延长，土壤被翻动，住宅区被建造。巴特利特指出，翻动土壤和砍伐树木可能会将生物体从以前狭小的生态位释放到更广阔的世界。新型隐球菌在该地区作为病原体的出现可能是多种因素巧合的结果：多年来冬季温暖和夏季干燥；土壤扰动；以及一个受流动游客和退休人员欢迎的地区，他们往往比年轻人更容易感染。
预兆
在很大程度上，我们要为日益增长的威胁植物、动物和人类的致病真菌动物园负责——而且不仅仅是因为我们在气候变化中发挥了重要作用。许多真菌都有一个家园范围。人类无情地通过国际贸易帮助它们逃离家园。贸易很可能将爱尔兰马铃薯饥荒带到欧洲，将栗疫病带到北美，并将皮肤感染性壶菌病带到世界各地的两栖动物。我们的航运成瘾创造了一种事实上的真菌约会服务。真菌作为一个群体，是热情的性生物。当人类将以前被地理位置分隔但仍能交配的真菌聚集在一起时，由此产生的交配可以产生新的、毒力更强的变种，这些变种突然能够感染其祖先无法感染的生物体，或在新环境中茁壮成长。持续或增加的贸易将提高现有真菌病原体被引入易感宿主以及通过真菌风流韵事创造新型病原体的可能性。
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尽管现在几乎无法阻止新型隐球菌的传播，但我们可以采取措施来降低真菌在毫无戒心的种群中肆虐的风险，并在爆发发生时做好更好的准备。一个好的起点是改进真菌疾病的监测和诊断。由于真菌疾病在健康人中并不常见，医生可能不会对其进行检测，从而导致诊断延迟，并在开始治疗时出现更棘手的症状。与此同时，许多真菌的现有诊断技术缺乏特异性或敏感性，或两者兼而有之，并且在贫困国家可能过于昂贵。世界卫生组织没有真菌感染计划，除了美国疾病控制和预防中心外，很少有公共卫生机构目前监测真菌感染。
另一道防线是加强植物和动物生物安全。由于人类病原体通常也生活在土壤和植物中，因此加强对这些物质进入我们国家的监管——例如，测试农产品或动物的已知重要人类病原体真菌的货物，或者在机场海关更认真地清洁国际旅客的泥泞鞋子或户外设备或防止植物材料的进口，就像澳大利亚和新西兰等国家所做的那样——不仅可以彻底对抗疾病，还可以降低非法真菌性行为的风险。
可以投入更多资金来开发新的和改进的抗真菌药物。一个主要的障碍是我们与真菌的亲缘关系——我们在生命之树中实际上是堂兄弟。真菌和动物的分道扬镳比任何其他主要生物群体的分道扬镳都要晚。这种亲缘关系不仅使酵母成为哺乳动物生物学的极佳模型，而且也使酵母和其他真菌在感染动物时更难治疗。“它们[如此密切相关]这一事实是一个巨大的问题，因为它们的许多机制与我们自己的机制是共享的，”海特曼说，“因此更难找到抗真菌药物的独特靶点。”我们拥有的药物通常只能适度有效地降低侵袭性真菌疾病的死亡率，可能会产生毒副作用，或者可能与其他药物产生不良相互作用。很少有新的抗真菌剂正在研发中。抗真菌疫苗提供了另一道防线。然而，很少有疫苗进入临床试验，目前也没有任何疫苗可供人类在医学上使用。如果最坏的情况发生，开发真菌疫苗将是一项良好的保险政策，并且可以帮助许多已经面临真菌疾病风险增加的人。
新型隐球菌的故事有一个不祥的脚注。VGIIa和b现在都已传播到俄勒冈州，但VGIIc于2005年首次在那里出现，甚至在温哥华岛VGIIa和b在美国出现之前。对来自温哥华岛的样本进行的大量测试表明，VGIIc从未在那里见过。对俄勒冈州VGIIc菌株进行的基因分析清楚地表明，它不是VGIIa和b之间简单交配的后代。这些观察结果表明，太平洋西北地区并非爆发了一种新的高毒力新型隐球菌，而是爆发了两种。
“这看起来像是爆发中的爆发，可能具有独立的起源，”海特曼在最近提交给医学研究所的一份报告中写道。“这就像两块卵石在不同时间被投入池塘，一块早于另一块，它们产生了同心波，现在正在向外扩展和相交。”换句话说，VGIIa和b在温哥华岛以及VGIIc在俄勒冈州的几乎同时爆发可能是一个惊人的巧合，尽管也许两者都受到相同条件的青睐。在此之前，1999年之前没有已知的此类爆发，而现在在短短七年内就发生了两次。这一启示强调了关于咳嗽的人类、发霉的蝙蝠和枯萎的树木的故事中为数不多的确定性之一：低估真菌在变暖和不断缩小的世界中迁移和在新宿主上茁壮成长的能力是一个非常糟糕的赌注。