在对癌症宣战超过30年后，可以宣称取得了一些重要的胜利，例如某些儿童癌症的五年生存率达到85%，而这些癌症曾经被认为是绝症。在其他恶性肿瘤中，新药至少能够控制病情，使其成为患者可以与之共存的疾病。例如，2001年，格列卫被批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。该药物已取得巨大的临床成功，许多患者在接受格列卫治疗后现已缓解。但有强有力的证据表明，这些患者并没有真正治愈，因为维持疾病的恶性细胞库尚未被根除。
长期以来的传统观点认为，体内残留的任何肿瘤细胞都可能重新引发疾病。因此，目前的治疗重点是杀死尽可能多的癌细胞。然而，这种方法的成功仍然非常碰运气，对于患有最常见的实体肿瘤晚期病例的患者来说，预后仍然很差。
此外，在CML和其他少数几种癌症中，现在已经清楚的是，只有极少数的肿瘤细胞具有产生新的癌组织的能力，而靶向这些特定细胞进行破坏可能是消除疾病的更有效方法。由于它们是驱动新癌细胞生长的引擎，并且很可能是恶性肿瘤本身的起源，因此这些细胞被称为癌症干细胞。但人们也确实相信，它们曾经是正常的干细胞或其未成熟的后代，经历了恶性转化。
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这种“一小部分恶性干细胞可能导致癌症”的观点绝非新鲜事物。干细胞研究被认为始于20世纪50年代和60年代对实体肿瘤和血液恶性肿瘤的研究。对正常过程脱轨时发生的情况的这些观察揭示了健康组织发生和发展的许多基本原则。
今天，干细胞研究正在为癌症研究提供新的思路。在过去的50年中，科学家们已经详细了解了调节正常干细胞行为及其产生的细胞后代的机制。反过来，这些新的见解导致了肿瘤内癌细胞中类似层级的发现，为“流氓”干细胞样细胞是许多癌症的根源的理论提供了强有力的支持。因此，要成功靶向这些癌症干细胞进行根除，就需要更好地了解良好的干细胞最初是如何变坏的。
[中断] 有序行为
人体是一个高度分隔的系统，由离散的器官和组织组成，每个器官和组织都执行维持生命所必需的功能。然而，构成这些组织的单个细胞通常寿命很短。今天覆盖您身体的皮肤与您一个月前的皮肤实际上并不相同，因为其表面细胞此后全部脱落并被替换。肠道内壁每隔几周就会更新一次，而有助于血液凝结的血小板的寿命约为10天。
在这些组织中维持恒定数量的工作细胞的机制在全身范围内是一致的，实际上，在所有复杂物种中都高度保守。它以少量长寿命干细胞库为中心，这些干细胞库充当补充功能细胞供应的工厂。这种制造过程遵循严格监管和有组织的步骤，其中每一代干细胞后代都变得越来越专业化。
这种系统或许以造血细胞家族（血液和免疫细胞）最为典型。血液和淋巴中发现的所有功能细胞都来自一个共同的亲本，称为造血干细胞（HSC），它位于骨髓中。HSC库在成人骨髓细胞中所占比例不到0.01%，但这些罕见的细胞中的每一个都会产生更大、中间分化的祖细胞群体。然后，这些祖细胞会进一步分裂和分化，经过几个阶段，最终变成负责特定任务的成熟细胞，从抵抗感染到向组织输送氧气[参见对页的方框]。当细胞达到最终功能阶段时，它已经丧失了所有增殖或改变其命运的能力，并且被称为终末分化。
与此同时，干细胞本身保持未分化状态，它们通过独特的自我更新能力来维持这种状态：为了开始产生新的组织，干细胞一分为二，但只有其中一个产生的子细胞可能会沿着增加特异性的路径前进。另一个子细胞可能会保留干细胞身份。因此，整个干细胞库的数量可以保持恒定，而中间祖细胞的增殖使得特定造血细胞类型的数量能够响应不断变化的需求而迅速扩张。
干细胞通过自我更新来重新创造自身的能力是它们最重要的定义属性。这赋予了它们无限的寿命和未来增殖的潜力。相比之下，祖细胞在增殖过程中具有一定的自我更新能力，但它们受到内部计数机制的限制，只能进行有限次数的细胞分裂。随着分化程度的增加，祖细胞后代繁殖能力稳步下降。
当造血干细胞或其后代被移植时，可以观察到这些区别的实际意义。在小鼠的骨髓被照射以破坏天然造血系统后，输送到骨髓环境中的祖细胞可以增殖并暂时恢复造血功能，但在四到八周后，这些细胞将死亡。另一方面，单个移植的造血干细胞可以恢复动物整个血液系统的终生功能。
造血系统的组织结构已经为人所知超过30年，但最近在其他人体组织中也发现了类似的细胞层级结构，包括大脑、乳腺、前列腺、大小肠和皮肤。受监管的干细胞行为原则也在这些组织中共享，包括控制干细胞数量和指导关于单个细胞命运的决定的具体机制。例如，一些基因及其活动触发的事件级联（称为遗传通路）在决定干细胞的命运和功能方面起着关键作用。其中包括以Bmi-1、Notch、Sonic hedgehog和Wnt基因为主导的信号通路。然而，这些基因中的大多数最初不是由研究干细胞的科学家发现的，而是由癌症研究人员发现的，因为它们的通路也参与了恶性肿瘤的发展。
已经注意到干细胞和癌细胞之间存在许多这样的相似之处。恶性肿瘤的经典定义本身包括癌细胞明显的无限期生存和繁殖能力、它们侵入邻近组织和迁移（转移）到体内远处部位的能力。实际上，似乎已经解除了对癌细胞增殖和身份进行严格控制的通常约束。
正常干细胞的自我更新能力已经使它们免受限制大多数细胞寿命和增殖的规则的约束。干细胞分化成多种细胞类型的能力使它们能够形成器官或组织系统的所有不同元素。肿瘤的标志之一也是它们所含细胞类型的异质性，就好像肿瘤是整个器官的非常无序的版本一样。造血干细胞已被证明可以响应损伤信号而迁移到身体的远处部位，癌细胞也是如此。
在健康的干细胞中，严格的遗传调控使其无限生长和多样化的潜力受到控制。移除这些控制机制，结果将非常类似于恶性肿瘤。这些共性，以及越来越多的实验证据表明，干细胞调控的失败是许多癌症如何开始、如何永久存在以及可能如何扩散的原因。
[中断] 阿喀琉斯之踵
特定组织中干细胞的存在，特别是细胞周转率高的组织，如肠道和皮肤，对于替换受损或衰老细胞来说，似乎是一个过于复杂和低效的系统。如果每个细胞都可以根据需要简单地增殖，以供应其受伤邻居的替代品，对于生物体来说不是更合理吗？从表面上看，也许是这样——但这会使体内每个细胞都成为潜在的癌细胞。
人们认为，当细胞内关键基因中“致癌”变化的积累导致该细胞的异常生长和转化时，就会发生恶性肿瘤。基因突变通常通过直接损伤发生，例如细胞暴露于辐射或化学物质，或者仅仅是在细胞分裂前不正确复制基因时发生随机错误。由于罕见的干细胞是大多数癌症发生的器官中唯一长寿命的细胞，因此它们代表了累积遗传损伤的小得多的潜在库，这些损伤最终可能导致癌症。不幸的是，由于干细胞寿命如此之长，它们也成为此类损伤最有可能的储存库。
事实上，干细胞的长寿命可以解释为什么许多癌症在组织受到辐射后几十年才发展出来——最初的损伤可能只是将健康细胞转化为恶性细胞所需的一系列突变中的第一个。除了积累和保存这些致癌疤痕外，干细胞巨大的增殖能力使其成为恶性肿瘤的理想靶点。由于自然界对自我更新的严格调控，已经具有这种能力的细胞群体比缺乏这种能力的细胞群体需要更少的额外突变才能发生恶性转化。
考虑到这些因素，几种可能的恶性肿瘤途径变得显而易见。在一种模型中，突变发生在干细胞本身中，它们由此产生的对自我更新决策的失控产生了一个易患恶性肿瘤的干细胞库。随后触发恶性细胞增殖成肿瘤的其他致癌事件可能发生在干细胞或它们的后代，即已定向的祖细胞群体中。第二种模型认为，致癌突变最初发生在干细胞中，但转化为癌症的最后步骤仅发生在已定向的祖细胞中。这种情况将需要以某种方式重新激活祖细胞失去的自我更新能力。
目前的证据支持不同癌症的两种模型。并且至少存在一个例子，说明这两种过程在同一疾病的不同阶段都发挥了作用。慢性粒细胞白血病是一种白细胞癌，由两个基因的不适当融合引起。插入由此产生的融合基因会将正常的造血干细胞转化为白血病干细胞。如果不治疗，CML总会发展为一种称为CML急变期的急性形式。当时都在斯坦福大学医学院的卡特里奥娜·杰米森和欧文·韦斯曼证明，在进展为CML急变期的患者中，导致这种更具毒性的疾病版本的特定额外遗传事件赋予了某些祖细胞自我更新的能力。
[中断] 稳步追求
在过去的十年中，干细胞可能变得恶性，并且只有某些癌细胞与干细胞共享多种特征的证据加强了这样一种观点，即肿瘤生长的驱动力可能是干细胞样癌细胞的亚群。该理论的历史较长，但在过去，缺乏证明它的技术。
到20世纪60年代，一些科学家已经开始注意到同一肿瘤内的细胞群在产生新肿瘤组织的能力上存在差异。1971年，多伦多大学的C. H. Park及其同事表明，在从原始或“原发性”骨髓瘤（一种影响骨髓中浆细胞的癌症）中提取的细胞培养物中，细胞的增殖能力显示出显著差异。当时，Park的研究小组无法果断地解释这种现象，因为至少有两种可能的解释：所有细胞都可能具有在培养物中繁殖的能力，但碰巧只有一部分细胞这样做了，或者肿瘤中存在细胞层级结构，癌症干细胞正在产生非肿瘤细胞或不具有增殖能力的细胞。
华盛顿大学的菲利普·J·菲亚尔科夫在1967年已经证明，干细胞模型可能是白血病的正确模型。菲亚尔科夫使用一种称为G-6-PD的细胞表面蛋白标记物（可以识别细胞的谱系）表明，在一些患有白血病的女性中，肿瘤细胞以及它们更多分化的非肿瘤后代都来自同一个亲本细胞。
这些早期研究对于癌症干细胞模型的发展至关重要，但它们仍然受到研究人员无法分离和检查肿瘤内不同细胞群体的限制。因此，干细胞生物学中的一个关键事件是流式细胞仪的商业化，从20世纪70年代开始，流式细胞仪可以根据活细胞所携带的独特表面标记物自动分选不同的活细胞群体。
癌症干细胞研究演变中的第二个关键事件是20世纪90年代出现的自我更新的决定性测试。在斯坦福大学的韦斯曼和多伦多大学的约翰·E·迪克开发出允许正常人类干细胞在小鼠中生长的方法之前，建立人类细胞自我更新的测定方法并不存在。迪克使用流式细胞仪和这种新的小鼠模型，从1994年开始发表一系列开创性报告，确定了白血病中的癌症干细胞。2003年，约翰霍普金斯大学的理查德·琼斯在多发性骨髓瘤中鉴定出了癌症干细胞群体。
同年早些时候，我们在安娜堡密歇根大学的实验室小组发表了实体肿瘤中癌症干细胞的首个证据。通过将来自人类乳腺肿瘤的分选细胞群体移植到小鼠体内，我们能够证实并非所有人类乳腺癌细胞都具有相同的产生新肿瘤组织的能力。只有细胞的一个亚群能够在新环境中重新创建原始肿瘤。然后，我们将这些新肿瘤的表型或物理特征与患者样本的表型进行了比较，发现新肿瘤的轮廓概括了原始肿瘤的轮廓。这一发现表明，移植的肿瘤细胞既可以自我更新，也可以产生原始肿瘤中存在的所有不同细胞群体，包括非肿瘤细胞。
我们的研究证明了乳腺癌中存在类似于血液恶性肿瘤中识别出的细胞层级结构。从那时起，随着世界各地的实验室继续在其他形式的癌症中发现类似的肿瘤细胞亚群，癌症干细胞生物学的研究已经爆发式增长。例如，2004年，多伦多大学的彼得·迪尔克斯实验室从原发性人类中枢神经系统肿瘤中鉴定出具有在小鼠中再生整个肿瘤能力的细胞。此后，已经报道了结直肠癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌的癌症干细胞群体的表型。
最近一项深入研究的相关领域也为癌症干细胞模型提供了支持。肿瘤所在的信号环境或微环境似乎强烈影响恶性肿瘤的发生和维持。对正常身体细胞以及干细胞的研究已经确定了来自周围组织和支持性细胞外基质的信号在维持给定细胞的身份和指导其行为方面的必要作用。例如，从身体的通常环境中移除并放置在培养皿中的正常细胞倾向于失去其某些分化的功能特征。相比之下，干细胞必须在提供信号告诉它们保持未分化的培养基上培养，否则它们将迅速开始增殖和分化——似乎这是它们的默认编程行为，只有微环境信号才能控制住它。
在体内，干细胞微环境是字面意义上的飞地，周围环绕着特定的细胞类型，例如形成骨髓中结缔组织的基质细胞。除少数例外，干细胞始终留在它们的微环境中，有时通过粘附分子物理地附着在微环境上。另一方面，祖细胞会离开微环境，通常在监护细胞的护送下，因为它们变得越来越分化。
微环境信号在维持干细胞的未分化状态和保持它们静止直到被要求产生新细胞方面的重要性表明，这些局部环境信号可能对癌症干细胞施加类似的调控控制。有趣的实验表明，例如，当移植到新的微环境时，由于致癌突变而易患恶性肿瘤的干细胞仍然无法产生肿瘤。相反，移植到先前被辐射损坏的组织环境中的正常干细胞确实会产生肿瘤。
许多与干细胞及其微环境之间的信号传导相关的相同遗传通路都与癌症有关，这也表明微环境在最终转变为恶性肿瘤中起作用。例如，如果恶性干细胞受到微环境的控制，但微环境以某种方式改变和扩张，那么恶性干细胞库也将有增长的空间。另一种可能性是，癌干细胞内的某些致癌突变可能允许它们适应不同的微环境，再次让它们增加数量和扩大领地。还有第三种可能是，突变可能使癌症干细胞完全独立于微环境信号，从而解除对自我更新和增殖的环境控制。
[中断] 步步逼近
癌症干细胞模型对于我们理解和治疗恶性肿瘤的方式的意义是明确而引人注目的。目前的疗法针对所有肿瘤细胞，但我们的研究和其他研究表明，只有少数癌细胞具有重建和延续恶性肿瘤的能力。如果传统疗法缩小了肿瘤但错过了这些细胞，癌症很可能会复发。杜克大学的施登·鲍、杰里米·N·里奇及其同事表明，胶质母细胞瘤的情况确实如此，其中干细胞对辐射具有抗性。专门靶向癌症干细胞的疗法可以摧毁驱动疾病的引擎，让任何剩余的非肿瘤细胞最终自行死亡。
在医疗实践中已经存在支持这种方法的间接证据。例如，在睾丸癌化疗后，会检查患者的肿瘤以评估治疗效果。如果肿瘤仅包含成熟细胞，则癌症通常不会复发，并且无需进一步治疗。但是，如果在肿瘤样本中存在大量未成熟外观（即未完全分化）的细胞，则癌症很可能复发，标准方案要求进行进一步化疗。这些未成熟细胞是否是表明存在癌症干细胞的近期后代仍有待证明，但它们与疾病预后的关联令人信服。
然而，不能仅凭外观来识别干细胞，因此，要更好地了解癌症干细胞的独特特性，首先需要改进分离和研究这些稀有细胞的技术。一旦我们了解了它们的独特特征，我们就可以使用这些信息通过量身定制的治疗方法靶向癌症干细胞。例如，如果科学家发现导致特定类型癌症干细胞具有自我更新能力的突变或环境线索，那将是使这些肿瘤细胞失效的明显靶点。
罗切斯特大学的克雷格·T·乔丹和莫妮卡·L·古兹曼已经证明了这种策略前景令人鼓舞的例子。2002年，他们确定了被认为导致急性髓系白血病（AML）的恶性干细胞的独特分子特征，并表明癌症干细胞可以被特定药物优先靶向。2005年，他们报告了他们的发现，即一种从小白菊植物中提取的化合物诱导AML干细胞自杀，同时对正常干细胞没有影响。
一些研究小组希望训练免疫细胞或抗体来识别和攻击癌症干细胞。波士顿儿童医院的托比亚斯·沙顿、马库斯·H·弗兰克及其同事表明，一种抗体可以抑制黑色素瘤干细胞的生长。正在研究的另一个想法是，可以开发出迫使癌症干细胞分化的药物，这应该会剥夺它们的自我更新能力。
最重要的是，癌症研究人员现在正在追踪嫌疑人。通过结合多种方法，旨在靶向癌症干细胞维持所独有的遗传通路，并破坏肿瘤细胞与其环境之间的串扰，我们希望能够很快找到并逮捕癌症的真正罪魁祸首。
[中断] 作者
迈克尔·F·克拉克和迈克尔·W·贝克尔在克拉克位于安娜堡密歇根大学的实验室中一起工作，该实验室于2003年首次分离出乳腺肿瘤干细胞。克拉克现在是斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所的副所长，以及癌症生物学和医学教授。他继续致力于识别癌症干细胞以及它们和正常干细胞再生的机制。贝克尔是罗切斯特大学医学中心血液学和肿瘤科的医学助理教授。贝克尔的研究重点是表征白血病干细胞，他的临床工作中心是外周血和骨髓移植。