Stem Cells 2 Go

在东京最时尚的时尚区——一家昂贵的法式糕点店楼上两层，毗邻美甲沙龙和珠宝店——海伦诊所的临床医生正在为人们输注干细胞以治疗心血管疾病。穿着考究、领子上系着大蝴蝶结的女接待员带领中国医疗游客穿过一个水族馆，进入诊所的检查室。

在海伦诊所的典型治疗中，临床医生从耳后取出皮肤活检样本，并从其中的脂肪组织中提取干细胞。然后他们繁殖细胞，静脉输注，并声称让它们归巢于损伤部位——在本例中，是动脉粥样硬化导致的动脉僵硬。

墙上的两张海报概述了主要制药公司支持并在顶级科学期刊上发表的有希望的结果。它们赋予了一种合法性，但都没有展示诊所提供的治疗的数据。当一位访客（未表明自己是记者）追问细节时，一位接待员表示，她无法提供证据证明海伦诊所的服务能有效治疗该疾病，主要是因为结果因患者而异。她最终解释说，这种治疗更多的是为了预防。“这是为了抗衰老，”她说。

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当自然杂志后来联系该公司并提出一系列问题时，一位代表拒绝提供治疗有效的证据，也拒绝提供有关接受治疗的人数或其结果的信息，称该公司将在未来的会议演示中宣布结果。他确认，海伦诊所对其进行的程序进行了所有必要的审查和批准，符合法律要求，并且患者没有出现副作用。

像这样的诊所出售未经证实的基于细胞的疗法并不新鲜，也不仅限于日本。它们在全球范围内变得普遍，从墨西哥到乌克兰、印度和澳大利亚，监管机构都在努力跟上步伐。在美国，当局一直在努力应对大量诊所销售缺乏证据支持的疗法，在某些情况下，这些疗法已经伤害了人们。然而，在日本，干细胞诊所的激增是不同的：这要归功于旨在刺激商业并将日本定位为再生医学领域世界领导者的两项监管法案，它得到了政府高层的批准和推动。

在日本通过这些法规五年后，全国数百家诊所提供了超过 3,700 种治疗方法，其中许多基于干细胞，并且大量外国公司在那里开设了店铺。“日本已成为创新疗法发展的焦点，”位于俄亥俄州克利夫兰的生物技术公司 Athersys 的首席执行官吉尔·范博克伦说，该公司正在日本进行基于干细胞的中风和呼吸系统疾病治疗的临床试验。

然而，许多公司正在利用监管途径来避免对其疗法进行严格的测试，并尽快将其推向市场。科学家表示，使用这些疗法的人可能无法获得有效的治疗。大多数获批用于治疗严重疾病的疗法都缺乏充分的证据支持，并且至少有四起不良事件的报告，包括一例死亡。即使是支持这些法规的政府研究人员和学术科学家也表示，有必要进行改革。

诊所坚持认为他们在法律范围内运营。政府官员辩称，日本的制度比其他国家的制度更安全，因为它对提供的治疗方法保持关注。但这些政策可能会给人们带来关于这些疗法有效性的虚假希望。

与此同时，日本在放松管制方面的 Bold 实验开始影响其他国家。例如，台湾和印度已经开始效仿该国的做法，其他地方的监管机构也感受到来自公司、患者和其他倡导者的压力，要求加快审批流程。“如果我们最终形成非常不同的全球监管标准，那将是一个非常大的问题，”美国食品和药物管理局生物制品评估与研究中心主任彼得·马克斯说。

日本京都大学心脏病专家 Yui Yoshiki 是最严厉的批评者之一，他说，这些法案在业务发展方面取得了快速进展，但目光短浅。“他们没有考虑过事情出错时会发生什么，”Yui 说。

安全，而非疗效

日本首相安倍晋三在 2012 年 12 月上任后不久，承诺在未来十年内向再生医学投资 1100 亿日元（10 亿美元）。这种乐观态度出现在京都大学的山中伸弥因其在诱导多能干细胞方面的工作获得诺贝尔生理学或医学奖的几个月后。安倍晋三吹嘘日本是再生医学研究的世界领导者，但感叹临床应用的步伐缓慢。他很快宣布了两项他希望能够改变现状的措施（参见“放松管制的两项法案”）。

放松管制的两项法案

日本在 2014 年推出的两项法律为基于干细胞的疗法和其他类型的再生医学提供了快速进入市场的通道。《再生医学安全性法》允许公司根据三个风险类别之一注册疗法。

快速通道类别

分类	要求	已注册的疗法数量（截至 2019 年 6 月）
III 类（低风险）	使用来自患者的细胞并执行与其最初服务的功能相似的功能的治疗，例如被激活以对抗癌症的免疫细胞。	3,373
II 类（中等风险）	使用来自患者的细胞但执行不同功能的治疗，例如源自脂肪的干细胞，用于治疗动脉粥样硬化或肌萎缩侧索硬化症。	337
I 类（高风险）	使用来自风险较高来源的细胞的治疗，例如胚胎干细胞、基因编辑细胞或来自另一个人的细胞。	0

《医药品和医疗器械法》允许对经过一些临床测试的治疗方法进行有条件批准。它为公司提供了在全国范围内销售治疗方法并获得保险支付的机会，但公司必须在七年内收集额外的疗效数据。只有三种治疗方法获得了此批准。

有条件批准

治疗方法	目的
心肌片	来自骨骼肌的细胞用于播种组织片，旨在帮助修复受损的心肌。
Stemirac	使用源自骨髓的干细胞来尝试治疗脊髓损伤。
CLBS12	使用造血干细胞来治疗危重肢体缺血。

其中之一，《再生医学安全性法》（ASRM）于 2014 年 11 月通过，允许医院和诊所销售细胞疗法，而无需经过通常的试验来证明药物有效。要开始提供此类治疗，医院需要证明他们拥有经过厚生劳动省认证的细胞处理设施，然后通过一个独立的审查委员会的提案，该委员会也必须获得该部的认证。

在立法变更之前，一些不正规的诊所如雨后春笋般涌现，并利用医疗旅游。该法案旨在确保所有诊所都已注册，从而不会有意外情况，日本再生医学学会的眼科医生和杰出成员高桥政代说，她曾担任政府再生医学咨询小组的成员。“策略是包括所有人，然后逐渐严格”关于哪些值得列出，她说。

但批评人士说，ASRM 的注册表可能会产生误导。神户理研监管政策研究员道格·西普说，它为“该行业带来了更高的透明度”。它迫使不正规的诊所达到一些基本标准。然而，患者很可能将注册表视为“一种验证”，他说。

例如，东京一家看起来更像水疗中心而不是医疗中心的时尚机构 Avenue Cell Clinic，在其网站上突出显示了其治疗方法已列在 ASRM 注册表中的事实。至少有 10 名患者已将脂肪来源的干细胞注射到血液中，以治愈或延缓神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的进展。

Avenue Cell Clinic 的一位客户服务代表在电话中告诉一位来电咨询信息的人（未表明自己是记者），50% 到 70% 的患者在接受治疗后症状有所改善，每次剂量费用为 150 万日元。建议受益者每两到三个月继续输注。“有些人负担得起，”这位代表说。该诊所每年有大约 1,000 名其他适应症的患者。

为本文联系的五位从事 ALS 再生医学研究的科学家表示，没有令人信服的证据表明这种干细胞治疗可以帮助 ALS 患者，并且有几个理由认为它不会奏效。加利福尼亚州洛杉矶 Cedars-Sinai 再生医学研究所研究 ALS 的 Robert Baloh 直言不讳地说：“数百年来，江湖骗术和虚假疗法一直在直接向患者推销，而这没有什么不同。” Avenue Cell Clinic 的一位代表拒绝了自然杂志的正式采访请求，但在电子邮件中表示，该诊所的行为符合 ASRM 的规定。当被追问 ALS 科学家对其判决的回应时，这位代表表示，他们太忙于治疗患者，无法回应。

除了关于证据和疗效的问题外，人们还担心批准将此类治疗方法纳入注册表的委员会的资格和独立性。卫生部要求这些委员会由五到八人组成，包括细胞生物学、再生医学、临床研究和细胞培养方面的专家。它还要求律师、生物伦理学家和生物统计学家的意见。但是，关于委员会利益冲突的规则一直很宽松。

例如，海伦诊所设有一个内部委员会，批准了其某些疗法，包括治疗动脉粥样硬化的疗法。该公司的一位代表表示，这种疗法从未用于患者，海伦诊所现在使用独立的第三方委员会。据卫生部称，内部委员会已于 3 月解散。Avenue Cell Clinic 提供的 ALS 治疗和其他几种疗法已获得一个委员会的批准，该委员会包括一名工作人员医生。该诊所没有回复有关此事的提问。

卫生部于 4 月份制定了政策，以防止此类冲突。但即使有完全独立的委员会，诊所也可以四处寻找他们想要的答案。日本川崎国家卫生研究所细胞治疗部门负责人佐藤洋二本人也担任两个委员会的成员，他说“委员会冲浪”是一个大问题。

政府正在考虑额外的补救措施，例如要求培训以改进委员会制度。“委员会可能存在利益冲突，治疗方法可能无效，但那是我们目前的局限，”佐藤说。

但他仍然认为，该系统优于美国现有的系统，美国的监管机构不断追逐不正规的诊所。佐藤引用了两个人在佛罗里达州接受未经证实和未经批准的干细胞治疗后失明的案例。美国食品药品监督管理局花了四年时间和一场旷日持久的法律战才阻止该公司提供该治疗。在日本，对于那些缺乏委员会批准的人，“警察可以去逮捕他们，”佐藤说。

有条件批准

安倍政府在 2014 年实施的另一项重要政策被称为《医药品和医疗器械法》。根据该法案，公司可以获得“有条件批准”，在全国范围内销售治疗方法——而不仅仅是在一家诊所或医院——并且费用由保险系统承担。与 ASRM 不同，该公司需要提供来自小型临床试验的表明疗效的数据。然后，它可以销售该治疗方法长达七年，同时表面上收集更好的疗效数据。到目前为止，只有三种治疗方法获得了有条件批准：一种用于脊髓损伤，一种用于心脏病，另一种用于危重肢体缺血，这是一种以流向四肢的血流减少为特征的痛苦疾病。

但有条件批准所需的简化临床试验引起了科学界的担忧。国际干细胞研究协会 2016 年的一份报告称，在小规模试验的基础上给予营销批准可能会减缓对治疗方法的严格评估，并“削弱对该领域科学标准的信心”。

据传闻，有些人报告了问题。一位患有慢性心脏病的男子（要求匿名以保护其隐私）尝试了一种实验性治疗方法，该方法涉及使用从患者大腿提取的移植肌肉细胞创建薄组织片，并在开胸手术期间将其放置在受损心脏上。一种名为 HeartSheet 的治疗方法于 2015 年获得有条件批准，用于治疗一种称为缺血性心肌病的情况。这位患有另一种类型心肌病的男子会见了该技术的共同创造者之一，日本大阪大学的外科医生泽芳树。泽告诉该男子，他将是实验性治疗的理想人选。

该男子以为自己正在接受 HeartSheet 治疗，他很担心，因为很少有被诊断出患有这种疾病的人接受过这种治疗，而且他以前从未做过心脏手术。但他还是给了它一个机会。

该男子说，他从未感到病情有所改善。九个月后，他突然开始感到一种他从未经历过的气短。他被诊断出患有心力衰竭，住院一个月。出院一个月后，他再次住院。

在尝试该手术一年多一点后，他被告知他需要进行心脏移植。“我被告知情况正在恶化，”他说。

在没有更多信息的情况下，无法断定实验性治疗是否导致了该男子的心力衰竭。这只是个例，也可能有其他解释。但这种不确定性说明了部分问题。导致 HeartSheet 获得有条件批准的临床试验仅包括七人。销售该治疗方法的 Terumo 公司仍在收集有关其对缺血性心肌病疗效的数据；该公司表示，该患者没有接受 HeartSheet 作为其治疗的一部分。人们可能会遇到不良事件的发生率和类型知之甚少。

日本政策辩论的核心是随机、安慰剂对照试验的价值。这些传统上被认为是临床研究的黄金标准，但日本政府遵循了日本再生医学会在 2012 年提出的立场，该立场规定，证明疗效的试验设计不应始终要求接受安慰剂或常规疗法的对照组。

在导致 HeartSheet 获得批准的临床试验中，泽表示，此类患者预期的自然进展是稳步恶化。接受 HeartSheet 治疗的七人中，有五人病情没有恶化，因此该治疗看起来似乎有帮助。但一项针对日本约 3,500 人的研究表明，大多数患有与泽的试验中受试者相似严重程度心脏病的人，即使不进行剧烈干预，也会好转或病情稳定。泽没有回复置评请求。

日本厚生劳动省坚持其对再生医学进行安慰剂对照临床试验的立场。在 5 月份上市的脊髓损伤治疗药物 STR01 受到批评后，厚生劳动省代表宫本真司辩称，对该疗法进行双盲实验是“结构上不可能的”，并表示假手术或安慰剂“会引发伦理问题”。

生物伦理学家长期以来一直在争论临床试验中假治疗可能造成的危害，以及它们对参与者是否公平。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的生物伦理学家乔纳森·金梅尔曼说，有些肯定过于侵入性，他曾为日本政府的临床试验政策提供咨询。但研究脊髓损伤干细胞疗法的医生表示，针对这种情况的安慰剂对照试验相对容易。

日本札幌医科大学神经外科医生本望修提供了 STR01，他之前曾倡导进行双盲、安慰剂对照试验，以证明该疗法对中风患者的疗效。根据 2016 年的一份出版物，他预计到目前为止正处于进行此类试验的中间阶段。但他没有回复自然杂志的澄清请求，即是什么使得此类试验适用于治疗中风造成的损害，但不适用于脊髓损伤。厚生劳动省的一位代表表示，在后一种情况下，假手术是不道德的，因为患者需要在一定的时间窗口内接受治疗，此后治疗可能会证明效果较差。然而，这些论点假设该手术是有效的。

日本的几位著名科学家告诉自然杂志，STR01，也称为 Stemirac，不应该被批准用于脊髓损伤。“安倍内阁迫切需要一两个成功的科学范例，”一位不愿透露姓名的心脏病专家说。“安倍内阁过于激进。”政府部门没有回复置评请求。

全球野心

尽管该系统存在漏洞，但日本正在努力使其再生医学政策在其他地方得到采纳，部分原因是确保其治疗方法的市场。根据厚生劳动省药品监管部门今年 3 月发布的五年计划，政府资助外联计划，旨在“传播日本的再生医学产品监管模式，并培养对日本监管机构的信任，并将日本的监管模式引入其他国家”。

佐藤说，这些努力似乎正在产生影响。台湾已起草了一项基于日本立法的再生医学有条件批准法，韩国在 8 月份批准了一项类似于日本的制度。印度在 2015 年首次再生医学有条件批准的审议中提到了日本的制度。今年，中国大陆宣布了一项草案政策，该政策将允许医院自由使用干细胞作为“医疗实践”。西普说：“其他几个国家也做出了类似的回应，优先考虑对经济竞争力的片面看法，而不是患者的福祉。”

有些人希望在英国看到类似的制度，并表示时机——随着该国退出欧盟的临近——是恰当的。在 2018 年 2 月接受 BBC 采访时，位于英国斯特拉特福德-阿庞-埃文的 Celixir 公司联合创始人兼首席执行官阿詹·雷金纳德表示，英国脱欧可以为英国提供一个机会，引入自己的加速监管途径。Celixir 公司生产一种名为 Heartcel 的细胞疗法，用于治疗心脏病。

“在英国，很多人热衷于采用日本模式，”英国利物浦大学的干细胞生物学家帕特里夏·默里说。她说，在日本进行的这种放松管制“将使公司能够将其虚假的疗法直接销售给消费者”。

而快速的发展步伐也给其他地方的监管机构带来了挑战。美国食品药品监督管理局一直面临着来自企业和患者团体（包括加州再生医学研究所和保守派智库 Heartland Institute）越来越大的压力，要求采取更像日本的方法。

马克斯说，这是一个问题，因为人们指着日本说，“‘你们 FDA 的人，你们就是不批准东西。’”马克斯在 5 月份在马里兰州巴尔的摩举行的一次医学新闻会议上回答问题时肯定，他的小组希望看到新的治疗方法被提供。“我们只是想看到它们是安全有效的。”

加拿大温哥华再生医学公司 RepliCel 的首席执行官李·巴克勒认为，这种压力是一种优势。该公司于 2016 年将其皮肤再生产品授权给东京的化妆品公司资生堂。他说，渴望快速获得药物的人们看到了日本正在发生的事情，并“要求在其本国获得类似的途径”。

对日本在干细胞生物学和再生医学领域取得的成就的自豪感在发展该行业的努力中发挥了重要作用。但作为这些成就最杰出代表人物之一的山中伸弥，在放松管制问题上一直相对沉默。

与该国其他地方快速变化的潮流相反，山中伸弥的研究所致力于将干细胞治疗带到临床，似乎不愿意匆忙完成临床试验。“应尽可能考虑双盲对照，”山中伸弥告诉自然杂志。尽管他理解这对于某些细胞疗法可能很困难，但即使在这些情况下，“科学家也应尽最大努力使临床试验尽可能客观和科学”。

一些干细胞研究人员说，在缺乏客观和科学的衡量标准的情况下，很难知道该信任什么和信任谁。“存在一个问题，”高桥说。“法律是为善良的人制定的，但有很多不善良的人。”不过，她从长远来看待这个问题：“10 年后，细胞疗法将非常好。所以我们现在可以容忍批评。”

本文经许可转载，并于 首次发表于 2019 年 9 月 25 日。