作者：Corie Lok，来自自然杂志
“糟糕，这真的会让我们成为焦点！” Robert Lanza 在第一次听到这个消息时心想。先进细胞技术公司（ACT），这家位于马萨诸塞州马尔堡的生物技术公司，Lanza 是其首席科学官，一年多来一直笼罩在位于加利福尼亚州门洛帕克的竞争对手公司 Geron 的阴影下。Geron 比 ACT 规模更大，资金更充足，并且是第一家获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，可以对基于胚胎干（ES）细胞的疗法进行人体试验的公司。ACT 位居第二。但在 11 月，Geron 宣布将停止其试验，转而专注于癌症药物。Lanza 说，随着这一宣布，他感到胚胎干细胞领域的重担落在了他的肩上。
Lanza 和他的公司在聚光灯下有很多经验，但这种关注并不总是令人高兴的。自 1990 年代后期以来，ACT 因其不守规矩而闻名，被指责夸大结果以引起关注和筹集资金。批评人士说，该公司曾多次因其高调且有争议的声明而损害了该领域，例如 2001 年描述该公司试图克隆人类胚胎的声明1。ACT 的行为——以及干细胞研究的高度政治化性质——吓跑了投资者，使该公司在过去十年中的大部分时间里都徘徊在破产边缘。
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但这间坚韧的生物科技公司拒绝消亡，部分原因是 Lanza 的坚韧不拔。ACT 目前正在进行早期临床试验，测试将人类胚胎干细胞衍生的视网膜细胞植入眼睛以治疗某些类型的失明的安全性。
Lanza 说，这一次，他的目标是把事情做对：进行专注于治疗疾病的良好科学研究，在信誉良好的期刊上发表经过严格同行评审的文章，并与其试验的高质量合作者和临床中心合作。“我们现在是一家不同的公司了，”Lanza 说。
并非所有人都信服。即使这些试验产生了积极的结果，ACT 在获得基于胚胎干细胞的疗法批准以供更广泛使用方面仍将面临重大挑战。该领域的一些人对 ACT 的改革持怀疑态度。“你真的能信任一家有污点的公司吗？” 宾夕法尼亚大学费城分校的生物伦理学家 Arthur Caplan 说。
不仅仅是 Lanza 在这场赌局中押下了赌注。随着 Geron 的退出，ACT 的成败对于一个希望证明自己值得进一步研究资助的领域至关重要。“如果试验结果是积极的，那将从根本上改变这场辩论，” 加利福尼亚州斯坦福大学干细胞与社会项目主任 Christopher Thomas Scott 说。
问题儿童
ACT 于 1990 年代中期成立，最初是一家动物克隆机构，隶属于总部位于缅因州的家禽遗传公司 Avian Farms。当 Geron 的创始人 Michael West 在 1998 年成为其首席执行官时，ACT 迅速转移了重点。人类胚胎干细胞刚刚首次被分离出来，研究人员对它们在再生医学中的潜在用途感到兴奋。
但许多人担心，患者的免疫系统会排斥来自无关胚胎的细胞。为了解决这个问题，West 提出了“治疗性克隆”——取出患者细胞的细胞核，将其转移到卵细胞中以创建克隆胚胎，然后使用该胚胎衍生出与患者匹配的干细胞系。
1999 年，West 用他在 Geron 赚到的钱买下了 ACT。Lanza 是一位医生，过去 20 年一直在学术研究和生物技术领域从事器官和细胞移植工作，他是 West 最早招募的人员之一。该团队迅速行动，试图使治疗性克隆成为现实。
如果美国公众在 2001 年秋季之前还没有听说过人类克隆或 ACT，那么他们几乎不可能错过从当年 11 月 25 日开始的炒作。West 出现在全国电视直播的美国政治脱口秀节目《与媒体见面》中，讨论当天发表的一篇论文，ACT 的科学家在论文中描述了人类胚胎的首次克隆。“我们已经朝着我们认为将成为医学新领域的方向迈出了最初的蹒跚步伐，”West 说。
在接下来的几天里，West 出现在其他几个新闻节目中。美国有线电视新闻网（CNN）和《美国新闻与世界报道》将这项工作誉为一项突破，West 和他的团队在为《大众科学》（现为自然出版集团所有）撰写的一份报告中称赞“医学新时代的曙光”。
在这篇发表在现已停刊的在线期刊e-biomed上的论文中，West、Lanza 和他们的同事表明，他们可以从人类卵细胞中提取细胞核，用完整的成人卵巢细胞替换它，并产生一个分裂成六个细胞的胚胎。然后它停止生长，远远低于可以从中提取干细胞的 100 细胞囊胚阶段。
这项工作触动了一个政治热点。那年夏天，乔治·W·布什总统批准了联邦政府对人类胚胎干细胞研究的资助，但仅限于少数已经创建的细胞系。他还坚决反对任何形式的人类克隆，一项禁止克隆的法案一直在美国国会推进，这让那些看到治疗性克隆前景的研究人员感到非常懊恼。
ACT 的声明引发了人们的担忧，即科学家们试图克隆人类以进行生殖目的——并将生殖性克隆和人类胚胎干细胞研究混为一谈，在许多人的脑海中。“它给了批评者充足的弹药，让他们坚持认为，如果干细胞研究获得资助，人类生殖性克隆也将获得资助，”Caplan 说。“它在多年来产生了巨大的有害影响。”
与此同时，科学家们对这一发现不屑一顾。波士顿儿童医院的干细胞研究员 George Daley 说，ACT 团队没有获得对人类发育过程的新见解。“我无法为他们正在进行的克隆辩护，因为它在他们试图做的事情上是无效的，”他说。“它更多是为了宣传而不是为了科学。”
Jose Cibelli 是这篇论文的第一作者，他于 2002 年离开 ACT，前往密歇根州立大学东兰辛分校担任教职。他说，在理想的世界里，他本可以等到团队可以将胚胎培养到囊胚阶段后再发表这项工作。但他听说其他团队也在追求同样的目标，他担心被人抢先。（直到 2011 年 10 月才报道了从克隆的人类胚胎中成功提取干细胞，而且这些干细胞有三组染色体而不是两组。）
West 说，他为了透明度而推动了发表。“我们的政策是不隐瞒我们正在做什么以及为什么这样做，”他说。“我们想做到诚实、准确和公开。”
然而，这一声明最终损害了公司。当克隆新闻爆发时，ACT 正试图筹集所需的一轮风险资本融资。负面关注加上围绕干细胞资助的政治不确定性扼杀了这笔交易，当时在加利福尼亚州圣莫尼卡 Anthem Venture Partners 工作的 Greg Bonfiglio 说，他本应是该轮融资的主要投资者。
勉强糊口
Bonfiglio 说，风险资金的消失使 ACT 陷入了财务下滑，它花了近十年时间才从中恢复过来，他曾多次与该公司打交道。与此同时，Geron 的研究人员已经成功地从人类胚胎干细胞中衍生出神经元，并正在进行研究，最终将着眼于修复脊髓损伤造成的损害，这是当时广为宣传的胚胎干细胞的一种可能用途。ACT 在很大程度上被视为一个小插曲。
Lanza 现在是公司任职时间最长的员工。他说，在马萨诸塞州波士顿南部小镇 Stoughton 的“艰难童年”帮助他培养了厚脸皮。
与波士顿地区的许多学者不同，Lanza 带有该地区特有的“R”音省略口音，当他谈论他最关心的事情之一：Stargardt 病时，这一点最为明显。“Stahgahdt's”——正如他所说的那样——是他的公司在其临床试验中针对的两种退化性失明类型之一。另一种，与年龄相关的黄斑变性“干性”形式，是与年龄相关的失明的最常见原因。这两种疾病都是由视网膜细胞死亡引起的，Lanza 怀疑可以使用干细胞衍生的替代物来减缓甚至阻止这一过程。
在风险资金落空后，West 出售了 ACT 的动物克隆部门以产生收入。然而，到 2004 年，资金再次开始短缺。但 Lanza 和 West 最近聘请了 Irina Klimanskaya，她曾在马萨诸塞州剑桥市的哈佛大学担任研究员，帮助衍生了该机构的许多第一批人类胚胎干细胞系，并且擅长使用稀缺资源。在 ACT，她开始优化一种方案，将胚胎干细胞（从生育诊所捐赠的胚胎中提取）转化为视网膜色素上皮（RPE）细胞。这些细胞在 Stargardt 病和与年龄相关的黄斑变性干性形式中都会丢失。
阻止视力丧失并不像 Geron 逆转瘫痪的目标那样具有戏剧性的吸引力。但专家表示，专注于眼睛可能是一个明智的决定。
波士顿 Schepens 眼科研究所的眼科研究员 Michael Young 说：“眼睛是开始这种类型的实验性工作的理想场所。” 外科医生已经制定了将细胞直接注射到眼睛中的方案，他们只需向眼睛里看就可以测量视网膜的变化。与身体的其他部位相比，眼睛相对与免疫系统隔绝，这可能会降低细胞排斥的风险。
此外，移植的 RPE 不需要像其他视网膜细胞类型那样形成突触或连接神经元。“如果在眼睛中进行基于细胞的治疗能够奏效，那么它必须对 RPE 有效，”西雅图华盛顿大学的神经生物学家 Thomas Reh 说。
到 2004 年，Lanza 和他的团队准备开始在动物身上测试 RPE 细胞——但他们因缺乏资金而陷入瘫痪。这些细胞在冰箱里放了将近一年。与此同时，公司的电话服务被切断，购买基本实验室用品变得越来越难以证明是合理的，剩下的骨干科学家们每周都在想他们是否能拿到工资。
有些人离开了，但 Klimanskaya 选择留下来。“我相信公司，相信细胞，相信这项技术，也相信我自己的技能，”她说。“我为什么要放弃呢？”
由于绝望，West 在 2004 年底同意将公司上市，以获得新的资金来源。但通过首次公开募股（IPO）上市的法律、会计和营销成本远远超出了公司的承受能力。相反，在 2005 年初，ACT 与 Two Moons Kachinas 合并，后者是一家位于犹他州、默默无闻的销售美洲原住民娃娃的公司。Two Moons 本质上是一家“空壳”公司，允许 ACT 接管它并成为一家上市公司。这种“反向合并”比 IPO 便宜得多，但它筹集的 800 万美元附加了更多条件。
作为交易的一部分，投资者要求公司任命一位新的首席执行官。“当时 ACT 的问题从来都不是科学团队的素质，”领导这笔交易的 Bonfiglio 说。“该团队缺乏商业技能。” 新任首席执行官 William Caldwell 在银行、运输和电信领域拥有超过 30 年的经验，但在生物技术领域没有任何经验。
从灰烬中重生
随着资金的注入，ACT 开始大规模招聘。成为公司总裁兼首席科学官的 West 搬到了加利福尼亚州，并招募了几位研究人员，希望建立一个实验室，可以利用来自加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）的资金，CIRM 是一个 30 亿美元的州政府支持的干细胞研究基金。
与此同时，Lanza 在马萨诸塞州组建了他的团队，并继续推进大鼠 RPE 移植研究。2006 年，积极的结果开始显现，ACT 启用了其新的总部，这是一个位于加利福尼亚州阿拉米达的 1400 平方米的研究机构，其中包括一个能够按照人体试验的严格标准培养细胞的实验室。
正当乐观情绪高涨时，该公司再次公开失误。2006 年 8 月，Lanza 和他的合作者在《自然》杂志上发表了一篇论文，表明可以从一个 8-10 个细胞的人类胚胎中提取单个细胞，并将其培养成干细胞。Lanza 想表明，有可能在不破坏胚胎的情况下提取干细胞，以避开伦理方面的担忧。
事实上，胚胎在实验中被破坏了，但这在论文的原始版本、关于它的新闻稿或 Lanza 的一些媒体采访中都没有明确说明。《自然》杂志在其原始新闻稿发布后发布了两份澄清，但许多新闻机构已经报道说胚胎安然无恙。当真相大白时，批评者蜂拥而至。
胚胎干细胞研究的反对者将这次惨败视为试图误导公众，科学家们批评该方法不切实际且仍然存在伦理问题。Daley 说，对胚胎进行活检会使它们面临风险，因此一些胚胎将会丢失。
Lanza 说，《自然》杂志的论文仅仅是想证明一个原理，公司很快就完善了这项技术，使胚胎得以存活。但这次事件强化了人们对该公司夸大其结果以抬高股价的看法。如果这就是意图，那么效果也是短暂的。宣布当天股价的上涨——从 0.42 美元涨至 1.83 美元——将在随后的几周和几个月内被逆转。
由于无法从传统渠道筹集到足够的资金，Caldwell 转而寻求最后的融资手段。ACT 从投资者那里借入现金，然后按月用股票偿还他们，使用的是上个月的最低股价。随着股价下跌，ACT 不得不发行越来越多的股票，迫使股价进一步下跌。Caldwell 在 2005 年至 2010 年间完成了几轮这种“死亡螺旋融资”，以维持 Lanza 的 RPE 研究继续进行，公司进一步陷入债务泥潭。
West 说，到 2007 年，他与 Caldwell 相处不融洽，离开了 ACT， возглавлять 另一家公司，开发胚胎干细胞研究产品。2008 年，ACT 关闭了其阿拉米达工厂——CIRM 的资金从未到位——但 Caldwell 留在了洛杉矶。到当年晚些时候市场崩盘时，ACT 的股价已经跌至几美分。Caldwell 失去了他所有的管理人员，整个 RPE 开发团队都离开了。
尽管如此，Lanza 仍然确信 RPE 疗法是公司生存的关键。此外，Caldwell 对该项目的奉献精神给他留下了深刻的印象。“他对（科学）感到非常兴奋，这很重要，”Lanza 说。“他真的是我的伙伴。” 两人在 2009 年全年不知疲倦地工作，以重建公司。Caldwell 勉强凑出资金，以便 Lanza 和他的团队能够进行 FDA 批准临床试验所需的研究。“我们知道我们只有一次机会，”Lanza 说。
2010 年 11 月，当收到传真说试验已获得批准时，办公室里爆发出欢呼声。“我们从灰烬中重生了，”Lanza 说。“这一天来之不易。”
然而，没有多少时间可以庆祝。该团队仍然需要获得进行试验的临床中心的批准，然后才能开始治疗患者。
Lanza 通常每天早上都会回复来自 Caldwell 的大量电子邮件，Caldwell 经常在洛杉矶工作到很晚。因此，当 12 月 14 日早上他的收件箱空空如也时，他感到很担忧。电话是当天下午晚些时候从 Caldwell 的妻子那里打来的。这位在过去六年里一直维持 ACT 运营的人意外去世，享年 63 岁。现在描述这种损失，Lanza 变得非常激动，几乎无法继续说下去。“就像我失去了一个父亲，”他说。
公司又面临一段黯淡时期。但自 2007 年以来一直担任 ACT 董事会成员的投资银行家 Gary Rabin 挺身而出担任临时领导人。在两周内，他从 Caldwell 一直在争取的两家公司获得了 2500 万美元的融资。Rabin 现在是 ACT 的董事长兼首席执行官，他说这笔资金足以支付公司正在进行的两个试验的费用，并且应该能持续到 2012 年。
未来的挑战
现在，公司的未来取决于试验的结果。最终结果将在 2013 年才能公布，它们将主要显示细胞移植是否安全。专家表示，参加试验的患者处于视力丧失的晚期阶段，因此取得显著改善的机会渺茫。
尽管如此，Rabin 和 Lanza 仍然乐观。他们表示，如果治疗是安全的，甚至是适度有效的，他们会考虑与一家制药公司合作，以帮助推动该项目向前发展——尽管他们仍在制定计划。斯坦福大学干细胞与社会项目部的 Scott 说，积极的结果可能会激发患者权益倡导团体的热情，这些团体在建立支持方面可能非常强大。现在是加利福尼亚州帕洛阿尔托 Proteus Venture Partners 的管理合伙人的 Bonfiglio 说，一个好的结果可能会鼓励对其他干细胞治疗公司的投资。
但是，即使试验结果是积极的，ACT 在将这项技术商业化方面仍将面临巨大的挑战。该公司将不得不向 FDA 证明，其 RPE 细胞可以在更大规模、更昂贵的临床试验中减缓视力丧失。
伦敦大学学院干细胞和再生医学生物工艺小组负责人 Chris Mason 说，即使治疗有效，储存和分发通常保质期短的细胞也是昂贵且在后勤上很困难的。
当 Geron 在 11 月停止其干细胞试验时，这些挑战被鲜明地凸显出来，Geron 认为将该疗法商业化的障碍太大了。现在，轮到 ACT 来面对它们。“Geron 从该领域退出最终将给 ACT 带来更大的负担，需要在教育 FDA 和建立安全性和有效性标准方面付出更多努力，”Bonfiglio 说。
ACT 并非完全孤军奋战：其他基于干细胞的疗法正在走向临床。例如，一个名为伦敦治愈失明项目的研究小组联盟计划今年在黄斑变性患者身上测试来自胚胎干细胞的 RPE 移植。日本的一个小组希望在未来三年内使用来自重新编程的成人细胞的干细胞在人体中测试类似的方法。
尽管如此，一些跟踪 ACT 轨迹的人士表示，该公司可能具备成功的条件。“让 ACT 坚持下去的是毅力、韧性和远见，”ACT 的长期伦理顾问、达特茅斯学院宗教与伦理学教授 Ronald Green 说。
Lanza 说，有时他曾考虑放弃，转而研究一些不太有争议的东西。“如果我不是一个固执的意大利人，”他说，“我至少会举手投降 25 次。”
本文经《自然》杂志许可转载。该文章于首次发表于 2012 年 1 月 11 日。