各种免疫细胞和蛋白质保卫着人体，而这个队伍中一个相对默默无闻的成员正因可能成为治疗 COVID-19 的靶点而受到新的关注。中性粒细胞占我们白细胞的一半以上，通常是第一个到达感染现场的细胞。但从历史上看，相对于对抗病毒的 T 细胞和产生抗体的 B 细胞，它们的研究一直不足。中性粒细胞以多种方式攻击入侵者——通常是通过吞噬入侵者或召集其他免疫细胞来战斗。但偶尔，也许是在最后一搏的防御努力中，中性粒细胞会使出“蜘蛛侠”的绝招：它们射出粘性的 DNA 网和有毒蛋白质，缠住病原体并阻止它们扩散。由于中性粒细胞在进行这个过程时或之后不久就会死亡，一些研究人员认为这些网是细胞版本的自杀式袭击。
在 4 月 24 日发表在JCI Insight上的一项研究中，科学家报告在 COVID-19 住院患者的血清样本中发现了这些神秘结构，称为中性粒细胞胞外陷阱 (NETs)。一些研究小组已经开始招募该疾病患者进行现有药物的临床试验，这些药物可以破坏 NETs 或阻止其形成。
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科学家在 2004 年首次注意到这种网络结构，当时Science杂志上的一篇论文报道了细菌性疾病（如痢疾和阑尾炎）中的 NETs。但纽约州 Northwell Health 系统的肺病和重症监护医师 Andrew Weber直到 去年秋天，他听到一位当地科学家就她的研究发表演讲时，才对此有所了解：Mikala Egeblad 谈到了 NETs 如何促进癌症的扩散——这是她在纽约冷泉港实验室的研究重点。她还提出了它们也可能在与电子烟相关的肺损伤中发挥作用的可能性。Weber 说，在 COVID-19 之前，“那是我们最需要担心的流行病。”
Weber 对此很感兴趣，于是与 Egeblad 讨论了一项可能的研究，以寻找这些患者血清样本中的 NETs。两人撰写了一份提案并获得批准，但随后 COVID-19 大流行来袭。Egeblad 被迫待在家里撰写研究资助申请，并继续阅读有关 NETs 的资料。3 月初，Weber 开始接诊第一批 COVID-19 患者。他发现他们的肺部充满了浓稠的粘液，并且中性粒细胞过度增生。他从来自中国、意大利和其他疫情严重国家的报告中了解到，中性粒细胞计数高的患者往往病情更糟。
“我们分别认为，这听起来像是 NETs，”Egeblad 说。 她与 Weber 和另一位合作者，Northwell Health 范斯坦医学研究所的 Betsy Barnes 讨论了获取 COVID-19 患者样本以验证他们的猜测。几天后，Egeblad 在 3 月 15 日看到了密歇根大学风湿病学家 Jason S. Knight 的一条推文，他研究自身免疫性疾病中的 NETs。
Knight 和他的同事也注意到已发表的中国 COVID-19 患者分析报告中存在炎症和高水平中性粒细胞，并认为“应该有人检测 NETs，”他说。“看起来好像随时都会出现一篇相关的论文。”Knight 在生物医学数据库 PubMed 中搜索了“coronavirus AND neutrophil extracellular traps”，并在 推特上发布了搜索结果的截图：零结果。3 月初，随着密歇根州明显将成为热点地区，他的团队开始讨论如何在 COVID-19 中研究 NETs。
然后 Egeblad 联系了 Knight。经过几次 Zoom 电话会议，他们和十几位其他科学家和医生组成了一个名为 NETwork 的联盟，以共享协议并探索中性粒细胞陷阱是否在该疾病中发挥作用。
发表在Journal of Experimental Medicine上的一篇评论解释了其原理。在新型冠状病毒感染的最重症患者中，免疫系统会释放大量称为细胞因子的分子，其中一些分子调节中性粒细胞的活动。这些“细胞因子风暴”会引发急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)，这是一种在 10% 到 15% 的 COVID-19 患者中发生的严重疾病。之前的研究已将 ARDS 与 NETs 的形成联系起来，而降解 NETs 或阻止其形成的化合物可以缓解小鼠的 ARDS。在患有囊性纤维化（一种导致持续性肺部感染的遗传性疾病）的人群中，一种名为 dornase alfa 的药物可以通过裂解 DNA 来分解 NETs，从而稀释痰液并缓解症状。
事实上，在 4 月 24 日JCI Insight研究中，Knight、密歇根大学研究人员 Yogendra Kanthi 和 Ray Zuo 及其同事在 50 名重症 COVID-19 患者的血清样本中检测到 NETs，但在健康对照组中未检测到。他们还表明，感染患者的血清可以触发在同一培养皿中生长的健康中性粒细胞形成 NETs。
苏格兰邓迪大学的肺病学家 James Chalmers 说，这些数据证实“中性粒细胞将在 COVID-19 中发挥非常重要的作用”。Chalmers 没有参与这项新研究，但自 2008 年以来一直在研究中性粒细胞，当时 NETs“是热门的新事物”，他说。
Chalmers 正在领导一项临床试验，该试验将招募 COVID-19 患者，以测试一种每日服用的药丸，该药丸可以阻止 NETs 形成所需的中性粒细胞酶的活性。在全球制药公司 Insmed 最近进行的一项研究中，该公司正在资助这项新试验，这种药物可以减轻患有慢性呼吸系统疾病支气管扩张症的人的炎症。从 5 月开始，Chalmers 的调查将在英国 10 家医院招募 300 人，接受该药物或安慰剂。其他试验正在测试其他 NETs 靶向药物——例如 dornase alfa 和已批准用于 类风湿性关节炎 和 痛风的药物——在 COVID-19 住院患者中。
NETs 在某种程度上是一个边缘话题，因为它们很少见，而且在实验室中很难检测到。此外，由于中性粒细胞在执行网络射击防御任务时会死亡，因此很难知道在过程发生后真正发生了什么。“细胞是故意死亡的，还是我在处理细胞时意外杀死了细胞？”Chalmers 问道。
大量证据表明 NETs 与在重症 COVID-19 病例中看到的细胞因子风暴之间存在关联。但“我们还没有确凿的证据，”Egeblad 说。在未来对患者样本的分析中，“我们需要测量 NETs 和测量细胞因子，看看谁先出现，以及它们是否有关联，”她补充道。研究人员还计划研究中性粒细胞如何与另一种称为巨噬细胞的免疫细胞进行交流，巨噬细胞可以加剧或抑制肺部炎症。
与此同时，科学家们也不确定 NETs 实际上是否有害，或者它们是否可能在做一些有用的事情。阿尔伯塔省卡尔加里大学的免疫学家 Paul Kubes 没有参与 NETwork，他怀疑这些结构是为了一个好的理由而产生的——帮助我们对抗感染——但可能会“失控”。他补充说，新型冠状病毒“可能足够聪明，可以利用这一点让我们生病。”无论 NETs 作为免疫战士的真正作用是什么，大流行的紧迫性似乎正在将中性粒细胞从默默无闻中拉出来，并促使人们密切关注它们奇异的、突出的 DNA 网络。
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