通过研磨古代民间药典或只是在树林中散步时采摘植物来寻找新药，这有着明显复杂曲折的历史。许多已确立疗效的化合物都源于树木、灌木、软体动物，甚至泥土。阿司匹林来自柳树皮，降胆固醇的他汀类药物来自霉菌，抗疟药青蒿素来自传统中药中使用的一种灌木。然而，在 20 世纪 90 年代，Shaman Pharmaceuticals 公司为挖掘本土知识以寻找新药先导化合物而广为人知地筹集了 9000 万美元后，不得不降低目标，直至最终仅仅销售其产品作为营养补充剂，并在几年前彻底关门大吉。
现在，这种趋势可能再次发生逆转。最近，许多天然化合物——如来自红酒的白藜芦醇和来自鱼油的 omega-3 脂肪酸——开始受到密切关注，因为初步研究表明，它们可能以低廉的价格治疗和预防疾病，且副作用很少。姜黄素，一种来自亚洲植物姜黄的橙黄色粉末，也加入了这个行列。它不再仅仅是印度咖喱和唐杜里烤肉中的一种成分，自古以来，它就为食物增添风味并防止食物腐败。
例如，一本即将出版的书中的一章描述了姜黄的生物活性成分——姜黄素和相关的称为类姜黄素的化合物——具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和抗真菌特性，并可能对癌症、糖尿病、关节炎、阿尔茨海默病和其他慢性疾病具有活性。在 2005 年，美国国家医学图书馆的 PubMed 数据库中引用姜黄素的科学和技术论文近 300 篇，而仅仅五年前，这一数字约为 100 篇。
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有时戏称自己为姜黄素学家的科学家们被这种化合物所吸引，既是因为它在体内可能产生的许多有益作用，也因为其明显的低毒性。他们思考如何使用这种香料或其衍生物，不仅作为治疗方法，而且作为预防某些最令人恐惧的疾病的低成本药物。作为一种治疗方法，它也具有一些诱人的特性。由于姜黄素靶向如此多的生物途径，它可能对癌症治疗有益：恶性细胞可能很难对其产生耐药性，因此可能不得不经历多次突变才能避开该物质的多管齐下的攻击。
但这种化合物是否已准备好广泛使用？一些研究工作提出了谨慎的理由。在 PubMed 中超过 1700 篇关于姜黄素的参考文献中，有一些研究表明，一种可以影响如此多生物途径的化合物有时可能会触动错误的开关，实际上反而会促进疾病的发生。
悠久的医学历史
姜黄在印地语中被称为HALDI，在汉语中被称为姜黄，在泰米尔语中被称为manjal（而作为棒球场芥末酱溅到白色 T 恤上的黄色污渍，则只是“yuk”），姜黄的药用历史可以追溯到 5000 年前。那时，它是印度阿育吠陀医学体系中用于伤口愈合、血液净化和胃部疾病的关键药物。
PubMed 中关于姜黄素生物活性研究的第一个记录可以追溯到 1970 年，当时一组印度研究人员报告了该化合物对大鼠胆固醇水平的影响。20 世纪 90 年代，研究步伐加快；领导者之一是 Bharat Aggarwal，他曾是 Genentech 的一名科学家，在转向姜黄素之前，他曾采取另一种方法来寻找癌症疗法。这项工作迂回地将他引向了这种化合物。
在 20 世纪 80 年代，Aggarwal 和他在 Genentech 的团队率先纯化了两种重要的免疫分子——肿瘤坏死因子 (TNF) α 和 β——它们已被确定为潜在的抗癌化合物。这些分子实际上可以在局部区域杀死癌细胞，但当在血液中广泛循环时，它们会呈现出不同的特性，充当强效的肿瘤促进剂。TNF 激活一种重要的蛋白质，核因子 kappa B (NF-κB)，然后它可以激活大量参与炎症和细胞增殖的基因。
炎症与癌细胞不受控制的增殖之间的这种联系促使 Aggarwal 回归本源。1989 年，他搬到德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，开始寻找可能平息炎症并具有抗癌作用的化合物。他回忆起在印度的青年时代，姜黄在阿育吠陀文献中是一种抗炎药，因此他决定尝试这种香料。“我们从厨房里拿了一些，然后扔到一些细胞上，”他回忆道。“我们简直不敢相信。它完全阻断了 TNF 和 NF-κB。”
咖喱中的一种成分可以治疗从阿尔茨海默病到癌症的疾病吗？
Aggarwal 继续发表研究报告，表明用姜黄素阻断 NF-κB 通路可以抑制各种类型癌细胞的复制和扩散。这项工作已成为 MD 安德森癌症中心使用姜黄素作为胰腺癌和多发性骨髓瘤辅助疗法进行早期、小型临床试验的起点。其他地方也开始了或正在进行预防结肠癌和阿尔茨海默病等疾病的试验。早期的基于细胞或动物的研究表明，姜黄素可能对一系列炎症性疾病起作用，包括胰腺炎、关节炎、炎症性肠病、结肠炎、胃炎、过敏和发烧。它还在糖尿病、自身免疫性疾病和心血管疾病方面显示出一些前景。
到目前为止，证明其对癌症和其他疾病疗效所需的大型临床试验尚未进行。但 Aggarwal 仍然成为这种香料的积极倡导者，瓦斯科·达·伽马从他向东方的航行中将这种香料带回了欧洲。Aggarwal 在他共同编辑的一本新教科书中的一章标题为“姜黄素：印度的固体黄金”。
MD 安德森癌症中心作为世界领先的癌症机构，也开始比人们预期的更多地推广姜黄素的使用，对于一种尚未经过完整临床试验严格检验的疗法来说。其网站上的“常见问题解答”部分建议从特定的批发商处购买姜黄素，Aggarwal 曾担任该批发商的付费演讲者。该公司甚至发布新闻稿，声称其产品是 MD 安德森癌症中心的“首选成分”。
常见问题解答部分建议癌症患者逐渐增加每日剂量至每天 8 克，约为印度人平均饮食摄入量的 40 倍。相比之下，大多数药物的剂量以毫克为单位。该网站一度甚至断言：“到第八周结束时，预计会有显著改善。” 当被问及是否担心 8 克剂量可能会出现任何副作用时，Aggarwal 表示，其他机构的小型临床试验已将剂量提高至 12 克，如果 MD 安德森癌症中心推荐的剂量出现任何不良影响，患者会通知他。这位研究人员每天服用姜黄素胶囊，摒弃了在进行良好对照、大规模临床试验之前研究人员通常持有的谨慎态度。“人们服用很多其他补充剂，而且我认为如果你服用这种补充剂，就不需要其他任何东西了，”Aggarwal 说。
姜黄素会助长癌症吗？
MD 安德森癌症中心的常见问题解答以及来自各个机构关于姜黄素奇迹的新闻稿，都忽略了一小部分文献，这些文献指出了阴暗面：这种香料有时实际上可能会促进癌细胞的存活。2004 年，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所分子遗传学系的 Yosef Shaul 正在研究一种酶 NQO1，该酶调节一种众所周知的蛋白质 p53 的量。当细胞中 p53 水平升高时，该蛋白质会启动生物体的防御机制，诱导癌细胞或受损细胞停止分裂，甚至自杀。
Shaul 及其同事发现，抗凝剂双香豆素和相关化合物会阻断 NQO1，从而阻止 p53 发挥作用。研究人员想知道，如果他们将正常细胞和髓细胞白血病细胞中的 p53 暴露于姜黄素和白藜芦醇等抗氧化剂中，会发生什么情况。令他们惊讶的是，姜黄素通过抑制相同的酶，阻止了 p53 将异常细胞送上绞架，这一发现于 2005 年在美国国家科学院院刊上报道。其他一些研究人员也发表了类似的结果。Aggarwal 回应了这项研究工作，指出一些研究表明情况恰恰相反，姜黄素实际上激活了 p53。
临床研究人员现在将不得不解决 Shaul 在细胞培养中的工作是否与人体摄入该化合物时发生的情况有关。魏茨曼团队在细胞培养中使用的姜黄素浓度——测量值为 10 至 60 μM（微摩尔）——与 MD 安德森癌症中心进行的一些试管实验中达到的水平大致相当。但 Shaul 指出，由于姜黄素从肠道吸收到血液中的能力较差，并且在体内也会迅速分解，因此服用 8 克剂量的患者最终血液血浆中的浓度可能不会高于约 2.0 μM，尽管这一水平在胃肠道和肝脏中可能会更高。如果研究人员开发出各种增加血液中姜黄素浓度的方法，它也可能保持较高水平。
MD 安德森癌症中心的常见问题解答可能会通过规定 8 克剂量来传递确定的印象。但血液中姜黄素的低浓度——以及如果该物质确实能对抗疾病，则需要提高摄入量——将继续困扰姜黄素研究人员。研究人员引用的动物研究表明姜黄素具有多种益处，但这些研究通常使用的剂量低于人类 8 克的等效剂量，并且血液浓度通常在纳摩尔范围内。“我们不知道如何解释如此低浓度的姜黄素如何在受试动物中产生益处，”Shaul 说。
剂量对于一种新药来说至关重要——任何治疗剂，包括阿司匹林，在高剂量下都会变成有毒物质。对于大多数新药来说，实现所需血浆浓度的最佳剂量通常是通过一轮又一轮的细胞培养和动物的临床前试验来找到的。然而，制药公司并没有争先恐后地成为第一个对姜黄素进行这些测试的公司。他们更倾向于高度靶向的疗法：例如，靶向特定受体可能治疗疾病，同时降低副作用，而一种具有多种作用的药物，理论上，可能会增加发生不良反应的机会。另一个原因是民间药物令人头疼的财产权问题。
姜黄是生物剽窃中最受关注的知识产权案例之一的典型代表，该案例是一家印度政府支持的研究机构与 1995 年授予密西西比大学的关于使用姜黄治疗伤口的专利之间的诉讼。在美国专利商标局在印度科学和工业研究委员会质疑专利性标准之一——发明是否具有新颖性——是否已满足后，宣布该专利无效。该委员会通过指出 1953 年一篇关于姜黄香料的印度期刊文章，并引用古代梵文文献中关于姜黄治疗特性的引文来提出异议。
专利局随后发布了关于姜黄素作为分离物的特定用途的专利。但驳回意味着制药公司将永远无法获得范围更广的“产品”专利，这将有助于它们抵御基于该香料的药物的竞争对手。一些小型公司仍在试图通过改变该物质的化学成分以增强活性，并通过创造一种新化合物来加强知识产权保护，从而利用该物质的前景。
圣地亚哥的 AndroScience 计划今年进入第一阶段临床试验，其痤疮候选药物是基于与北卡罗来纳大学教堂山分校合作发现的姜黄素衍生物。同样，北卡罗来纳州三角研究园的 Curry Pharmaceuticals 正在尝试筹集资金，将埃默里大学的姜黄素衍生物推进临床试验。但在靶向药物的时代，风险投资家对副作用持谨慎态度，一直不愿支持作用于多条途径的新药。就 Aggarwal 而言，即使他是 Curry Pharmaceuticals 的联合创始人并且拥有姜黄素的专利，他仍然断言化学家可能很难超越自然：他说，修改姜黄素可能只会给患者带来不必要的副作用。
如果能够克服众多的开发障碍并确保安全，姜黄素可能会为主流药物提供一种廉价的替代品。基于啮齿动物的积极结果，加州大学洛杉矶分校和退伍军人管理局的 Greg Cole 正在组织一项人体临床试验，以测试姜黄素是否可以预防淀粉样蛋白斑块的积聚，这些斑块给阿尔茨海默病患者的大脑带来负担。如果成功，他和他的合作者（以及妻子）Sally Frautschy 计划提出一些配方，可以将这些配方混合在食用油中（以增强生物利用度），并作为膳食的一部分食用，以阻止斑块的积累——这种配方对于老龄化世界中的富人和穷人来说都可能是负担得起的。