今天发表在《科学》杂志上的一项研究1显示，一些患有自闭症的儿童携带罕见的 DNA 突变，这些突变位于基因侧翼并控制基因表达——他们倾向于从其未受影响的父亲那里遗传这些突变。
这一发现出乎意料，因为大多数研究表明，与自闭症风险相关的突变是从母亲那里遗传的。因此，一些专家对结果持怀疑态度。
这项研究是迄今为止规模最大的一项，旨在探索基因外部的突变如何导致自闭症：它基于对 9,274 个完整基因组的分析。它侧重于非编码区域的“结构变异”——DNA 中的缺失或重复。这些区域一度被斥为“垃圾 DNA”，但现在已知其中一些区域控制着基因的表达。
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“这些是以前你在进行临床基因检测时会忽略的变异类型，”首席研究员Jonathan Sebat说，他是加州大学圣地亚哥分校 Beyster 基因组学和神经精神疾病中心的负责人。
然而，这些变异总体上仅占自闭症患者中的一小部分：估计为 0.39% 至 1.13%。
“这个比例非常低”，而且范围相当广泛，哥伦比亚大学系统生物学和生物医学信息学助理教授Yufeng Shen说，他没有参与这项工作。“我很喜欢这篇论文；它写得非常好，”他说，“但更大的样本量将能够更精确地估计这个比例。”
搜索序列
Sebat 和他的同事对 311 个至少有一个自闭症孩子的家庭的基因组进行了测序。他们还分析了 518 名自闭症患者及其未受影响的父母和兄弟姐妹的基因组。
Sebat 的团队检测到 100 个或更多 DNA 字母的结构变异。他们发现，任何一个人平均约有 3,700 个此类遗传变异。
然后，他们专注于基因侧翼区域，这些区域在普通人群中很少发生突变。（另一种方法是以“不可知”的方式整体查看基因组。）他们发现，自闭症儿童从父亲那里遗传的罕见变异大约是偶然预期的两倍。相比之下，他们发现从母亲那里遗传的罕见变异对自闭症的贡献微乎其微。他们没有发现任何与自闭症相关的非遗传或从头突变。
Sebat 和他的同事于 2017 年 3 月在预印本服务器上发布了他们的结果。然后，他们在来自 1,771 个至少有一个自闭症孩子的家庭的独立样本序列中验证了他们的发现。
Sebat 说，这种策略为科学严谨性设定了高标准。
“在我们进行重复实验之前，我们告诉了所有人结果是什么，以及我们是如何进行分析的，”他说。“我们完全透明地说明了我们将在重复实验样本中测试哪些假设以及我们将如何进行测试。”
其他人表示，重复实验确实增强了这项研究的影响。“我对结果的重复感到鼓舞，”华盛顿大学西雅图分校基因组科学教授Evan Eichler说，他没有参与这项研究。
结论比较
然而，Sebat 的结果直接与另外两个团队分析了一些相同序列的结果相矛盾：这两个团队都没有发现非编码区域中与自闭症相关的任何遗传结构变异。
其中一个团队由 Eichler 领导，他们在 10 月份报告说，他们在非编码 DNA 中发现了与自闭症相关的“从头”突变。另一个团队的研究正在印刷中，但发现这些区域中既没有遗传变异，也没有从头变异与自闭症相关。
华盛顿州立大学斯波坎分校生物医学科学助理教授Lucia Peixoto说，差异可能部分归因于团队使用的算法和方法的差异，她没有参与任何一项研究。“所以它们实际上不具有可比性，”她说。例如，正在印刷的研究使用了不可知的方法。
Sebat 的分析也不包括称为插入缺失的小型缺失和重复，哈佛大学神经病学副教授Michael Talkowski说，与较大的变异相比，插入缺失在基因组中更丰富，他共同领导了正在印刷的研究。他说，将所有这些结果都纳入分析可能会改变结论。
“全基因组探索还处于早期阶段，”Talkowski 说。“我怀疑我们需要大幅增加样本量，并调整我们的注释和方法，才能评估这些研究之间的真实重复性并得出可比较的结论。”
保护作用
结果也与关于自闭症的普遍理论“女性保护效应”相悖。根据这一理论，女性在某种程度上受到可能引发自闭症的突变的保护，但有时会将突变遗传给她们的儿子。
更重要的是，与自闭症相关的任何其他类别的遗传变异都没有显示出父系遗传模式，加州大学旧金山分校精神病学助理教授Stephan Sanders指出。Sanders 是正在印刷的研究的负责人之一。
“这与女性保护效应不符，女性保护效应有大量证据支持，并且不会预测任何类别的变异中存在过多的父系遗传变异，”他说。
Sebat 说，这些发现与这一理论并不矛盾。他说，自闭症可能源于从母亲那里遗传的强效编码突变和从父亲那里遗传的弱效非编码突变的组合。
他的团队计划在更多完整基因组可用时对其进行分析。Sebat 说，有了更大的样本量，他将能够测试这种“双重打击”假说。他的团队还在探索他们发现的非编码突变的影响。