改编自《脑风暴：揭开帕金森病之谜的竞赛》，作者：Jon Palfreman，经大众科学/Farrar, Straus and Giroux, LLC (美国), HarperCollins (加拿大), Rider (英国), Uitgeverij Balans (荷兰) 和 Beltz Verlagsgruppe (德国) 安排出版。版权 © 2015 Jon Palfreman。
一切都始于一次例行的办公室就诊。1986年春，神经科医生拉里·戈尔贝对一位48岁的新泽西州消防队长大卫进行了临床检查。戈尔贝观察到，这位病人的动作缓慢而拘谨。在手指敲击练习中——一种常见的检测异常运动的方法——这位队长很快就耗尽了精力。当他站起来时，这个曾经运动健壮的男人现在向前弯腰，步履蹒跚。当他走路时，他没有摆动手臂，而是迈着小步拖着脚走。当戈尔贝试图弯曲大卫的手臂和腿部的肘部和膝部时，他遇到了阻力。大卫的表情呆滞，从不眨眼。
戈尔贝当时在罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院工作，他翻阅了病人的病史。十年前，大卫被诊断出患有帕金森病。最初，他接受了西内麦特的治疗，这是一种常用于补充疾病过程中大脑中多巴胺消耗的药物。随着帕金森病的进展，患者会失去产生这种关键神经递质的神经元，尤其是在黑质中——黑质是大脑中脑的一个微小结构，因其深色色素而得名。随着多巴胺细胞的死亡，那里的颜色会消失。然后，越来越少的多巴胺会传递到邻近的纹状体，大脑和肌肉之间精细的协调就在那里发生。随着这种沟通的瓦解，就会导致该疾病的经典运动症状——所有这些症状现在都在大卫身上表现出来。
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有一段时间，这位队长对西内麦特有反应。但随着时间的推移，药物变得不那么有效，这通常是这种情况。戈尔贝招募大卫参加了他正在进行的司来吉兰研究，这是一种较新的药物，神经科学家希望通过阻止分解多巴胺的酶来提高患者的多巴胺水平。但到目前为止，大卫只报告了轻微的好处。戈尔贝——一位敬业、富有同情心的临床医生，他自己的父亲也患上了帕金森病——不幸的是，他能提供的帮助很少。所以他花了些时间辅导大卫，并预约了三个月后的复诊。那是戈尔贝最后一次见到他。在他们会面几周后，大卫不幸溺死在游泳池里。
葬礼结束后，大卫的兄弟弗兰克来看望戈尔贝，担心自己也可能患上帕金森病。他的确患上了——这个诊断引起了戈尔贝的兴趣。他开始广泛寻找他们家族中其他可能受影响的人，最终发现了总共有六位亲属患有典型的帕金森氏症症状。戈尔贝回忆说，在他检查这些家庭成员时，患者告诉他“这个家族起源于意大利的孔图尔西”。当时他不知道这是否意义重大。但在大卫去世几个月后，戈尔贝接待了一位来自斯塔顿岛的妇女，名叫乔伊斯，她患有典型的帕金森病。她也是意大利后裔。她告诉戈尔贝，具体来说，她来自意大利南部的一个小村庄：萨莱诺省山区的一个村庄，名叫孔图尔西。
正如路易斯·巴斯德的名言：“机遇垂青有准备的头脑”，戈尔贝立即将大卫和乔伊斯联系起来。尽管帕金森病通常不会在家族中遗传，但戈尔贝意识到他可能偶然发现了一个罕见的例外：一个“亲族”家族，他们将这种疾病代代相传。他打电话给他的老板兼导师罗杰·杜沃辛——一位著名的神经科学家，他在 20 世纪 60 年代帮助开创了左旋多巴的使用，这是治疗帕金森病的第一种突破性药物。他们一起踏上了一段国际医学侦探之旅。
致命的遗产
一年后，戈尔贝坐在孔图尔西的萨尔瓦多·拉萨拉的小办公室里。拉萨拉在这个村庄长大，是村里唯一的一位常驻初级保健医生——并且还担任牙医。戈尔贝看着另一位意大利合作者，神经遗传学家朱塞佩·迪·伊奥里奥（当时在那不勒斯费德里科二世大学）对一位名叫马里奥的 40 岁男子进行了临床检查。拉萨拉不时说话，以澄清迪·伊奥里奥的要求并安抚他的孔图尔西同胞。戈尔贝希望他能听懂更多意大利语。迪·伊奥里奥的英语也很初级，但不知何故，他们设法有效地合作，最终破解了一个遗传谜团。
在戈尔贝绘制了该家族的美国分支族谱后，他建议迪·伊奥里奥去村里的教堂查看孔图尔西的洗礼和婚姻记录，追溯到 12 代人。当他们在巨大的图表上扩展族谱时，多代“谱系”显示，戈尔贝的病人大卫和乔伊斯是七代表亲——大约 1700 年结婚的一对夫妇的 574 名后裔中的两位。其他人现在居住在意大利、德国、阿根廷、加拿大和美国。调查中真正引人注目的发现是，最近的后裔中有 61 人患上了帕金森病。谱系分析表明，男性和女性受影响的程度相同，后代有 50% 的机会遗传到不良基因，并随之患上帕金森病。
尽管戈尔贝的意大利语有限，但他还是很容易跟上迪·伊奥里奥对马里奥的检查。根据他的临床体征，马里奥遗传了帕金森病。有趣的是，拉萨拉也是这个家族的成员，但没有遗传到突变。他在科学家和家族之间起到了关键的调解作用，例如，解释了团队为什么需要采集血样带回新泽西进行 DNA 分析。这种分子调查可能确定导致该疾病的特定基因突变。
与此同时，在新泽西州，杜沃辛部门的其他成员发现了一个关键的缺失环节：他们能够确认该亲族成员患有真正的帕金森病。由于其他神经退行性疾病也会产生类似于帕金森病的震颤和步态问题，因此在患者去世后，病理学家在脑组织样本中寻找称为路易小体的奇怪血细胞大小的肿块之前，很难确定明确的诊断。
新泽西州的研究小组获得了两名已故家族成员——消防队长大卫和他的舅舅——的尸检材料并进行了检查。他们的大脑显示黑质广泛受损，一些幸存的多巴胺神经元包含明显的路易小体。正如杜沃辛所说，“这是典型的帕金森病理学”——第一个“有尸检证实是帕金森病”的家族亲族。
下一步是找到导致该家族平均每两个孩子中就有一个患上帕金森病的突变基因，因为该基因可能掌握着该疾病之谜的关键。新泽西州的科学家们进行了七年多的不成功的搜索。然后在 1995 年，当时担任美国国家神经疾病与卒中研究所 (NINDS) 所长的扎克·霍尔要求他们与其他研究人员分享他们的孔图尔西血样，这些研究人员可能更能够完成必要的分子魔法。新泽西州的研究人员和当时在美国国立卫生研究院 (NIH) 的两位科学家之间建立了合作关系：鲍勃·努斯鲍姆，一位接受过高级分子生物学培训的临床遗传学家，以及努斯鲍姆的同事米哈伊尔·波利梅罗普洛斯。
正如霍尔所希望的那样，努斯鲍姆和波利梅罗普洛斯很快取得了一些惊人的进展。虽然孔图尔西突变可能位于我们人类拥有的 22 条非性染色体中的任何一条上，但事实证明它位于 4 号染色体上。非常幸运的是，波利梅罗普洛斯非常熟悉 4 号染色体，他最近将另外两种遗传疾病与 4 号染色体联系起来。这项工作生成了沿染色体的许多生化标记，这些标记在他们工作时为他们提供了指导。因此，在短短九天内，他们就将对孔图尔西突变的 खोज 范围缩小到 4 号染色体所谓长臂上的一小段 DNA。
啊哈！时刻
努斯鲍姆和波利梅罗普洛斯又花了九个月的艰苦工作，才对他们认为是实际突变的基因进行了测序。然后，努斯鲍姆说，他们非常幸运地取得了一个突破。他们将他们的序列与 GenBank 进行了比对，GenBank 是 NIH 运行的一个巨大的开放访问计算机基因和蛋白质序列数据库，并得到了一个匹配结果：突变基因是一个已知的实体，一个名为 SNCA 的基因，它编码一种名为 α-突触核蛋白的蛋白质。
根据努斯鲍姆和波利梅罗普洛斯的说法，孔图尔西亲族背后的遗传故事大致如下。SNCA 的正常作用是制造一种相对晦涩的大脑蛋白质，称为 α-突触核蛋白。顺便说一句，之所以称其为突触核蛋白，是为了表明这种蛋白质既可以在突触中找到——神经元通过突触进行交流的间隙——也可以在神经元本身的细胞核中找到。然而，基因百万个字母的遗传密码中的单个碱基变化产生了一种突变形式的蛋白质，导致受影响的孔图尔西亲族成员患上帕金森病。1997 年 5 月 27 日，努斯鲍姆和波利梅罗普洛斯向《科学》杂志提交了一篇论文，将杜沃辛的团队列为共同作者，该论文将 α-突触核蛋白基因中的一个小突变与一种侵袭性帕金森病联系起来。一个月后——对于医学研究文章来说，速度快如闪电——它发表在印刷品上。
将近 20 年后，很明显，这一发现具有变革意义。罕见的孔图尔西突变不会出现在普通帕金森病患者的 DNA 中，但 α-突触核蛋白的作用已被证明是更广泛的疾病战争中的一个重要线索。
碰巧的是，大约在《科学》论文发表的同时，在剑桥大学工作的意大利阿尔茨海默病研究员玛丽亚·格拉齐亚·斯皮兰蒂尼开发了使用抗体在脑组织中可视化 α-突触核蛋白的特殊染色技术。斯皮兰蒂尼凭直觉决定使用这种染色剂在普通帕金森病已故患者的脑标本中寻找 α-突触核蛋白。有些令人惊讶的是，即使这些人缺乏孔图尔西突变，她也发现了 α-突触核蛋白——大量的 α-突触核蛋白。她在路易小体中发现了它。
正如我们所见，路易小体存在于帕金森病患者幸存的神经元内部，并在死后用于确认诊断。值得注意的是，尽管路易小体具有病理学重要性，但在 1997 年，没有人确定路易小体是由什么组成的。斯皮兰蒂尼找到了答案：它们部分由 α-突触核蛋白组成。各地的研究人员都注意到了这一点，意识到这一发现可能极其重要。即使孔图尔西突变不能解释绝大多数帕金森病病例，但路易小体（患病和垂死神经元的标记物）中塞满了 α-突触核蛋白这一事实意味着，这种蛋白质可能是帕金森病的关键参与者。
帕金森病如何进展
在德国，传奇神经解剖学家海科·布拉克（当时在法兰克福歌德大学）注意到了斯皮兰蒂尼 1997 年 8 月发表在《自然》杂志上的论文。受到路易小体含有 α-突触核蛋白这一发现的启发，他启动了一个大规模的帕金森病项目，检查了不同生存时间患者的累积损伤。布拉克对 41 例帕金森病病例、69 例非帕金森病病例和 58 例与年龄相关的对照受试者进行了全身尸检。他寻找路易小体和路易神经突，它们是投射到其他神经细胞的长轴突中的沉积物。他不仅在大脑中寻找，而且在身体的其他部位也寻找。布拉克使用斯皮兰蒂尼强大的新型 α-突触核蛋白染色剂和一种在显微镜下检查特别厚的神经组织切片的新技术，清楚地看到了历史上其他人只是暗示的东西——路易小体和路易神经突的分布并不局限于中脑的几个区域。
他还辨别出了一些更深刻的东西：路易病理学的位置似乎随着疾病的进展而变化。轻度受累病例（死于早期帕金森病的人）在鼻子的嗅球中显示出路易病理学，嗅球将有关气味的信息传递到大脑，并在迷走神经的一部分中显示出路易病理学，迷走神经是将肠道连接到大脑的长投射。在更晚期的病例中，他在脑干中也发现了路易小体和路易神经突。更晚期的病例在黑质中发现了它们——标志着多巴胺细胞受损。所有最晚期的病例都在前脑和新皮层中显示出路易病理学。
布拉克认为，这是令人信服的证据，表明帕金森病可能在任何震颤或僵硬出现之前的几十年就开始了。他认为，它始于肠道或鼻子——可能是由感染引起的——然后以隐蔽的方式在整个大脑中扩散，分为六个解剖阶段。嗅觉丧失和便秘可能发生在所谓的布拉克阶段 1。快速眼动睡眠行为障碍发生在布拉克阶段 2。经典的帕金森病——震颤、僵硬、运动迟缓——出现在布拉克阶段 3，平衡丧失出现在布拉克阶段 4。在布拉克阶段 5 和 6 中，病理学扩散到前脑和新皮层，导致痴呆。如果布拉克是对的，那么，根据英国神经科学家克里斯托弗·H·霍克斯的说法，“当你去看神经科医生时，你处于布拉克阶段 3 到 4。粗略地说，大脑已经被完全腌制了。”
布拉克的理论于 2003 年发表，最初受到了怀疑。但支持该理论和 α-突触核蛋白作用的证据将会增加。同年，梅奥诊所和 NIH 的一组遗传学家宣布在另一个家族（所谓的爱荷华州亲族）中取得了一项里程碑式的发现，这加深了与 α-突触核蛋白的联系。近一个世纪以来，该家族的分支一直受到一系列梅奥诊所医生的研究。遗传学家卡特里娜·格温（现任职于 NINDS）在 20 世纪 90 年代中期遇到了其中一位临床医生。她对这个亲族产生了浓厚的兴趣，并结识了他们中的一些人。格温决定追踪这个家族群体中帕金森病背后的基因，就像努斯鲍姆和他的同事对孔图尔西亲族所做的那样。为了开始，她邀请了两位英国遗传学家的帮助：约翰·哈迪（以其阿尔茨海默病研究而闻名）和他当时的博士后马修·法勒，他们当时都在梅奥诊所的佛罗里达州分校工作。
更多家族，更多证据
该团队首次尝试定位突变失败了——可能是因为样本混淆。因此，研究人员决定重新开始。由于他们使用的过程（称为遗传连锁分析）依赖于拥有大量的 DNA 样本，因此法勒和格温前往实地，并要求亲族成员提供更多的血液。到 2001 年，该团队已经有足够的血液样本来重新进行实验室工作。当时在佛罗里达州梅奥诊所的新团队成员安德鲁·辛格尔顿担任了负责人。当他使用新材料追踪遗传标记时，他意识到该位置似乎包括在孔图尔西亲族中发现的 α-突触核蛋白基因。这令人困惑：此前，他们已经对爱荷华州亲族的所有已知形式的孔图尔西突变进行了测试，但一无所获。
但随着辛格尔顿加大力度，他注意到了一些非常奇怪的信号。然后他变得非常兴奋。正如他回忆说，“我突然想到，可能导致这种疾病的原因是一个基因的额外副本。” 辛格尔顿继续研究这个想法，证明爱荷华州亲族的帕金森病不是由 DNA 序列本身的错误引起的，就像孔图尔西家族的情况一样。相反，受影响的成员具有遗传学家所说的拷贝数变异：患有帕金森病的家庭成员在 4 号染色体的一个拷贝上具有三个正常 α-突触核蛋白基因的拷贝——三倍体。在 4 号染色体的另一个拷贝上，他们具有通常的单个 α-突触核蛋白基因。由于他们总共有四个基因拷贝，而不是通常的两个，因此受影响的个体体内泵入的 α-突触核蛋白蛋白质是两倍。
科学家们意识到这一发现是多么重要：α-突触核蛋白的量与疾病之间存在直接联系。这表明你不需要突变来患上帕金森病，只需要过多的 α-突触核蛋白。哈迪将这个消息描述为“一个美丽的惊喜……极其出乎意料。但是一旦你得到结果，它会让你理解一切。” 欧洲的其他研究人员报告了家族谱系，其中受影响的成员既有重复又有三倍体。具有三倍体的人比具有重复的人发病更早，疾病更具侵袭性。这也意义重大。α-突触核蛋白的毒性取决于剂量。α-突触核蛋白越多，帕金森病就越严重。
当我现在回想起这些突破时，奇怪的是，神经科学家曾经否定遗传学在帕金森病中的作用。自 1997 年发现 α-突触核蛋白突变以来，已经出现了大约 18 种潜在的帕金森病遗传形式，涉及另外 10 个左右的基因。遗传学家确信，其中六种是经典遗传的，要么是显性遗传，要么是隐性遗传。
当然，大多数帕金森病患者没有已知的突变。但是，在我们的基因组中，可能存在一些序列，这些序列在某种程度上使我们易患该疾病。这种更高的易感性可能仅在某些感染后出现，正如布拉克提出的那样，或者在暴露于特定毒素后出现，正如一些早期研究表明的那样。遗传学家使用特殊的基因芯片，筛选了帕金森病患者的 DNA，并将其与健康的对照组进行了比较。这些全基因组关联研究发现，与 α-突触核蛋白基因的变异以及与编码 tau 蛋白的基因的变异（tau 蛋白参与阿尔茨海默病病理学）存在很强的相关性。理解这些序列可能会……嗯，没有人知道这些知识会把我们引向何方。