用于治疗阿尔茨海默病（AD）的最新研究药物实际上并不新颖。胰岛素，这种糖尿病患者非常熟悉的治疗激素，已经存在了几十年。事实上，12月将是其发现者因提取胰岛素用于临床而获得诺贝尔生理学或医学奖的90周年。然而，说胰岛素多年来一直摆在眼前并不完全正确。因为如果它一直在我们眼前，我们可能早就意识到它对神经的好处了。
最新的胰岛素疗法不是像治疗糖尿病那样通过注射给药，也不是像经常给AD患者开的胆碱酯酶抑制剂那样以药片或贴剂的形式给药。相反，这种新型疗法通过鼻子进入人体——这是胰岛素到达大脑的唯一入口。
胰岛素是一种大型肽分子，它不能轻易从血液中进入大脑，因为血脑屏障（BBB），一种神经保护性护城河，阻止了它的运输。血脑屏障由称为紧密连接的细胞卫士加强，拒绝了许多有希望的药物，只允许某些类型的物质进入。即，小的或亲脂性的分子可以通过口服（或通过注射或皮肤）给药，只要相关的化学物质最终进入血液，它们就可以随意穿过血脑屏障并作用于大脑。胰岛素体积庞大且笨重，没有这种便利，因此必须采取更具创造性的方式穿过护城河。
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鼻子，这个显眼有时甚至有点傻气的器官，提供了这条创造性的途径。然而，多年来，研究人员一直犹豫不决，不敢采取这条途径。
“他们会说，‘好吧，如果只需要把东西放进鼻子就能进入大脑，为什么还要有血脑屏障呢？’”健康伙伴记忆与衰老中心研究主任威廉·H·弗雷二世博士说。早在1989年，弗雷就已经“涉足阿尔茨海默病领域”十多年了。当时，他正在进行一种神经营养因子（一种治疗性蛋白质）治疗AD的临床试验，但由于血脑屏障似乎难以逾越，这项工作并没有取得什么成果。“我清楚地认识到，这种神经营养因子再次无法有效地进入大脑，”他说。所以弗雷决定睡一觉，思考一下。“我睡着了，做了一个梦。这就是我发现通过鼻内方法绕过血脑屏障的方式，”他说。“早在20世纪初，人们就已经知道，许多进入鼻子的不同病毒会沿着嗅神经和三叉神经向上移动——这两种神经都直接从鼻粘膜进入大脑。我在1989年这个梦中产生的想法是：如果坏东西可以做到，为什么好东西不能做到呢？”
当弗雷醒来后重新审视这个想法时，它既直观又荒谬——就像许多梦一样，是一种合乎逻辑的幻想。尽管遭到同事的反对（“基本上人们都认为我疯了，”他说），弗雷还是决定继续开发一种鼻内（IN）系统，将药物输送到大脑。他的第一步是为他的新技术申请专利。在这里，他将遇到许多障碍中的第一个——在实现他的梦想的过程中遇到的障碍。
“专利局说他们不相信它会起作用，我不能为它申请专利，因为它没有道理，”弗雷说。然而，弗雷和其他人继续进行IN给药的实验（主要在啮齿动物中），并表明以这种方式给药的药物可靠地到达了中枢神经系统。“当四年过去的时候，已经有大量的论文发表，证明它确实有效，专利局说，‘好吧，我们不会给你专利，因为这显然是有效的，’”弗雷说。然而，在1997年，专利局的立场介于“无意义”和“显然”之间，弗雷的请求被批准了。
最新的鼻内给药装置与传统的喷雾剂（如用于过敏的喷雾剂）不同，它们的设计目的是专门针对鼻腔上部。例如，这张图片中的“精密嗅觉装置”将雾化的药物投射到鼻子顶部的神经纤维，从而更有效地穿过血脑屏障。
图片：由Impel NeuroPharma提供
从技术上讲，该专利涵盖了通过鼻子输送到大脑的任何药物或治疗性蛋白质。然而，在阿尔茨海默病研究中心工作的弗雷对AD特别感兴趣，并且有理由专注于胰岛素作为一种药物候选物。与其他细胞一样，神经元需要胰岛素才能吸收葡萄糖并获得能量；研究表明，AD患者的大脑中葡萄糖的摄取和利用存在缺陷。因此，研究人员早就怀疑胰岛素与AD之间存在联系，但在IN疗法出现之前，这种关联在临床上毫无意义。
弗雷的发明并没有像他可能希望的那样，导致IN胰岛素的广泛治疗应用。研究人员继续对该药物进行实验，但他们没有足够的资金进行大规模的临床试验，以将其推向市场。制药行业并没有完全忽视IN方法：生物技术公司Chiron在1997年上市后几乎立即购买了该专利。但是，当Chiron更换领导层并决定进入流感疫苗业务时，该专利沦为毫无用处的知识产权。最终，Chiron被诺华制药收购，“但他们有一项严格的政策：他们不开发仿制药，”弗雷说，“所以他们对此没有做任何事情。”
弗雷意识到，制药公司通常不愿意为他们不拥有的药物投入临床试验资金。使IN给药如此令人兴奋的特质——一种使用旧药的新方法——也使其在商业角度上缺乏吸引力。尽管诺华的所有权不会阻止政府资助IN的开发，但美国国立卫生研究院（NIH）的审查员对探索新技术持犹豫态度，并且仍然狭隘地专注于改进胆碱酯酶抑制剂。“即使我拥有专利，即使所有这些论文都发表了……美国国立卫生研究院基本上不会资助任何关于鼻内给药的研究，”弗雷说。“他们不相信鼻内给药。”
当然，随着时间的推移和适当的启发，不信者是可以被转变的。2012年5月，美国国立卫生研究院和奥巴马政府宣布拨款790万美元，专门用于IN胰岛素的临床试验。美国国立卫生研究院对该药物的修正立场是旨在在2025年之前有效预防和治疗AD的雄心勃勃的国家计划的一部分——弗雷推测，这一目标给政府施加了寻求新研究途径的压力。“天啊，我们花了35年的所有这些钱，我们有什么成果可以展示？什么都没有？”弗雷温和地嘲讽道。“让我们看看是否有任何东西正在起作用……哦！这是什么？鼻内胰岛素？”
这项资助也源于对胰岛素如何调节疾病进展的更深入了解：这种激素似乎与淀粉样蛋白-β（Aβ）相互作用，Aβ是构成AD特征性毒性淀粉样斑块的肽。研究表明，胰岛素可以防止Aβ的神经退行性作用，并且Aβ会干扰正常的胰岛素信号传导。证实这种关系的是由维克森林浸信医学中心的神经心理学家苏珊娜·克拉夫特领导的研究团队取得的令人鼓舞的治疗结果。在2011年的一项研究中，克拉夫特及其同事证明，在接受IN胰岛素治疗后，患有AD或健忘性轻度认知障碍（MCI）的个体的记忆力和认知能力有所提高。在这项试验中，胰岛素疗法还与疾病相关的大脑区域中葡萄糖摄取和利用的减少有关。
在新的美国国立卫生研究院资源的资助下，克拉夫特以及国家研究联盟阿尔茨海默病合作研究小组目前正在计划第二和第三阶段的临床试验，以评估该药物的安全性和有效性。克拉夫特的调查被亲切地命名为“SNIFF”，即“鼻内胰岛素对抗健忘症的研究”，将检查240名患有AD或MCI的参与者中IN胰岛素与安慰剂的认知效果。除了记忆测试外，研究人员还将测量疾病的生物学相关性，例如神经萎缩和脑脊液生物标志物。
如果试验顺利，IN胰岛素最早可能在2017年就可供患者使用——如果制药公司加入以加快进程，则可能更快。弗雷对这一前景感到兴奋，但谨慎地表示，不要过分推销这种药物。“我并不是说鼻内胰岛素将解决该疾病的全部问题，或者它将治愈所有患有该疾病的人，或者帮助所有人，或者其他任何事情，”他澄清道。“我只是说，我们不要愚蠢。让我们不要只关注一件事。这里有一些似乎有帮助的东西。让我们开发它，看看它能为人们带来什么好处。”