作者：弗吉尼亚·格温，来自自然杂志
尼古丁引起基因调控的变化，从而增强大脑随后对可卡因的反应。 这项在小鼠身上的发现，为支持“门户药物”观点的分子机制提供了首个明确证据。
纽约哥伦比亚大学的流行病学家丹尼斯·坎德尔早在1975年就报告说，吸毒青少年倾向于从香烟（含有成瘾物质尼古丁）和酒精开始，然后再发展到可卡因等更非法物质。吸烟和饮酒充当门户，使青少年更有可能尝试其他毒品的观点，自那时以来一直备受争议。
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现在，坎德尔与她结婚56年的丈夫，神经生物学家埃里克·坎德尔以及哥伦比亚大学的其他同事合作，共同探索门户效应背后的分子生物学原理。 在今天发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究中，该团队表明，至少在小鼠中，尼古丁会引起表观遗传变化——基因表达控制中的长期变化——随后会增强对可卡因的反应。
寻找机制
纽约西奈山医学院的神经生物学家埃里克·内斯特勒和阿尔弗雷德·罗比森在本月早些时候发表的一篇评论中提出，这种基因启动很可能在药物成瘾中起作用。 但他们的预测是基于有限的现有证据。“这篇论文令人兴奋，因为它是一个药物基因启动的首批明确定义的特征之一，”罗比森说。
哥伦比亚大学团队成员阿米尔·莱文承认，从软性毒品到硬性毒品的转变可能有其他原因，例如社会因素，但“青春期是大脑非常可塑的时期”，他指出。 “我们想知道药物引起的大脑改变是否可能产生长期的分子影响。”
为了进行调查，研究人员给小鼠喂食尼古丁，七天后又喂食可卡因。 他们的发现令人震惊。 与之前未接受尼古丁的可卡因小鼠相比，这些动物的活动量增加了 98%，并且更有可能回到之前与可卡因相关的区域，可能性增加了 78%。
然而，相反的情况并不成立。 可卡因对尼古丁引起的行为没有影响。
染色质连接
为了确定尼古丁如何增强可卡因的影响，研究人员研究了药物成瘾的分子标记物，包括FosB的转录，FosB是一个与多种滥用药物成瘾有关的基因，以及调节FosB表达的结构变化。
莱文说：“我们发现尼古丁作用于DNA包装系统，即染色质。” 尼古丁通过增强一种称为组蛋白乙酰化的过程来松弛染色质，染色质是一种复杂的物质，其中DNA被组蛋白和其他蛋白质包装起来，组蛋白乙酰化由乙酰转移酶催化。 他说，乙酰化有效地打开了包装，从而能够更好地转录FosB基因。 尼古丁通过抑制另一种参与基因调控的酶组蛋白去乙酰化酶来实现这一点，组蛋白去乙酰化酶对染色质具有相反的作用。
作者通过额外的实验来支持他们的结果，例如，证明了药物辛酰苯胺异羟肟酸（一种去乙酰化酶抑制剂）模拟了尼古丁的效果。
旧假说的新生
该团队还重新评估了现有的关于1,160名高中生药物使用情况的流行病学数据，发现它证实了吸烟会增加人群中可卡因依赖的风险——这与在小鼠身上的发现一致。
这项研究有望重振门户药物假说，莱文说，该假说的声誉不佳。“人们认为这是保守运动支持使大麻非法的理由，而这仅仅是流行病学研究中发现的青少年吸毒顺序，”他说。
加州大学欧文分校的神经药理学家弗朗西斯·莱斯利没有参与这项研究，她说，部分问题在于人们不想相信青少年吸烟会使他们对其他药物敏感。 而且由于很难在人体研究中区分社会因素，因此动物研究具有重要的作用。 她自己的研究小组表明，尼古丁与“冒险”行为有关，包括青少年大鼠可卡因自我给药的增加。
哥伦比亚大学团队的研究揭示的分子机制“令人兴奋，因为它可能导致治疗干预，”莱斯利说。 “希望这篇论文将使在未来的论文和资助中使用‘门户药物’一词不再那么有争议，”她补充道。
调查结果的政策影响无疑将受到辩论。 密苏里州圣路易斯华盛顿大学的精神病学家劳拉·比鲁特专注于成瘾的遗传流行病学，她说哥伦比亚大学的研究表明，旨在减少吸烟的现有政策可能对公共卫生产生比想象中更大的影响。
她说，它还应该有助于指导流行病学研究，以理清可卡因使用与吸烟之间的关系，包括某人开始吸烟的年龄、吸烟量以及他们服用的其他药物的影响。
莱文和埃里克·坎德尔现在希望确定酒精和大麻是否也以类似的方式启动对非法药物的反应，或者具有不同的效果。“是否存在共同的门户机制或一系列门户机制？”坎德尔说。
本文经《自然》杂志许可转载。 该文章于首次发表于 2011 年 11 月 2 日。