生物学家长期致力于理解我们身体如何发育。几个世纪的胚胎学和形态学为发育生物学学科奠定了基础。然后是 DNA 的发现。到 20 世纪 70 年代后期，分子生物学和发育遗传学的鼎盛时期到来了：果蝇遗传学家发现了Hox和其他主要基因，这些基因构建了果蝇的身体蓝图。
这些基因在复杂的基因调控网络中相互连接，在其中它们像开关一样相互打开和关闭。随后的发现表明，动物身体中的新特征与这些组织基因表达的时间和地点的变化有关。因此，不难理解为什么基因组长期以来一直被认为是构建身体的总蓝图。
事实证明，这个故事充其量是不完整的。早在 20 世纪 80 年代阿方索·马丁内斯·阿里亚斯还是剑桥大学的一位年轻发育生物学家时，他就怀疑并非所有关于果蝇发育的现象都能仅用基因来解释。当克隆和干细胞技术在 20 世纪 90 年代后期出现时，马丁内斯·阿里亚斯立即意识到这些领域有可能解决以前无法解答的发育生物学问题。在过去的二十年中，他和他的同事一直致力于使用胚胎干细胞来梳理出胚胎如何发育的基本原理。在这样做的过程中，他们发现即使在没有外部线索的情况下，也可以可靠地诱导干细胞启动原肠胚形成——在实验室培养皿中形成整个身体蓝图的雏形，即生物体明确的结构和形状——揭示出一种意想不到的自组织能力。
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近年来，诱导胚胎干细胞分化并构建被称为类器官的小结构的技术的改进，使该领域得以蓬勃发展，并促使人们重新考虑以前被忽视的、在发育中起作用的因素。马丁内斯·阿里亚斯在他最近出版的著作《The Master Builder: How the New Science of the Cell Is Rewriting the Story of Life》（《总设计师：细胞新科学如何改写生命的故事》（Basic Books，2023 年））中指出，现在，阐明干细胞非凡自组织特性背后的化学和机械线索，是发育生物学的下一个前沿领域。
《大众科学》杂志最近采访了马丁内斯·阿里亚斯，他现在是加泰罗尼亚研究和高级研究机构 (ICREA) 的研究教授，在巴塞罗那庞培法布拉大学工作。
[以下是经过编辑的采访文字稿。]
基因作为发育蓝图的想法是如何产生的？您最初的预感是什么，让您觉得这并非故事的全部？
发育遗传学向我们表明，您可以通过突变基因来扰乱发育，但这与理解这些基因的产物对发育的贡献不同。破坏某物是一回事，理解它的每个部分如何工作并为整体做出贡献是另一回事。如果您从汽车上卸下一颗螺丝，而汽车后来出现时，撞在树上，现在您必须弄清楚这颗螺丝通常在汽车中做什么，嗯，这将是一项艰巨的工作。我认为有时发育中的突变就像那样。要弄清楚突变的基因做什么是非常困难的。
当您开始询问我们为什么有五个手指，或者为什么我们的眼睛是球形时，您会意识到答案不在于基因。相反，这是因为细胞能够生成这些形状，并且它们在这些条件下控制着基因。
细胞具有我们开始发现的特性，例如它们读取环境的能力——不仅在营养方面，还在压力、力、几何形状、邻居数量方面。这些事物正在影响细胞的行为以及它们将使用的基因。您可以说细胞具有感知这些事物的蛋白质。这是真的，但这不仅仅是一种蛋白质；而是一组蛋白质，它们现在获得了它们单独不具备的特性。这就是所谓的“涌现”。这不是物质的神秘属性；而是一种真实的属性，今天我们可以探索和理解它，它位于细胞工作方式的核心。
什么是类原肠胚？它们是如何揭示细胞的这些自组织特性的？
类原肠胚是以胚胎干细胞聚集体开始形成的结构，它模拟了早期胚胎发育的某些方面，特别是原肠胚形成——早期胚胎向内折叠并建立细胞谱系的过程，这些谱系将形成外胚层、内胚层和中胚层[不同的细胞层]。类原肠胚也经历了身体轴[头尾轴；前后轴；左右轴]的建立。重要的是，即使没有来自胎盘或卵黄囊的外部线索（这些线索通常指导早期胚胎的组织），类原肠胚也能重现早期发育的某些特征。
当您将干细胞置于二维培养中时，它们除了分化成各种细胞类型外，不会做太多其他事情，这已经很重要了。但是，如果您将它们聚集在一起形成一个小聚集体，它们现在开始做一些奇妙的事情。但这些奇妙的事情取决于初始细胞的数量：如果您放入太多或太少，什么也不会发生。它们是相同的细胞——它们是相同的基因——但它们根据聚集体中细胞的数量做完全不同的事情。只有当我们有一定数量的细胞时才会发生这种情况，这一事实提出了很多我们无法轻易映射到基因上的问题。
类原肠胚是如何改变我们对发育的根本理解的？
我喜欢类原肠胚，因为它们提出了问题。例如，类原肠胚没有接收到来自胚外组织的任何线索，但仍然可以完美地自我组织，这一事实为我们提供了一个机会来弄清楚这是如何运作的。
可以从许多不同的生物体（从鱼、青蛙、猪、小鼠和人类干细胞）中制造类原肠胚。当您从这些物种中取出多能干细胞，并将这些细胞与它们所具有的母体组织分离，并将它们置于相同的化学条件下时，它们会产生跨物种无法区分的结构。而且它们非常可重复地做到这一点。它不是鱼；它不是小鼠；它是类原肠胚。
令人兴奋的是，无论我们从哪个物种制造类原肠胚，所有类原肠胚看起来都一样。我发现这非常了不起，因为它告诉我们，当您移除早期胚胎的物理约束时，它的细胞会恢复到某种基本形状，我称之为形态发生基态。这告诉我们，创造形状的不是基因。而是细胞所具有的实际机械、物理和营养约束。
通过修改这些细胞的物理和化学环境，我们可以开始解码细胞在构建身体时用来感知、响应和相互交流的相同的机械和化学信号。
这些类原肠胚有哪些可能的应用？
现在还处于早期阶段，但我们已经使用类原肠胚来研究体节发生过程，即产生脊柱和肌肉的过程。并且我们引入了一些影响该过程发育的突变。许多病理学的起源都在非常早期的胚胎中，这在人类身上很难研究。因此，我们尝试使用这些系统的方法之一是模拟发生在原肠胚形成过程中的疾病——在这种情况下，是与脊髓异常相关的疾病。早期妊娠毒理学也是一个非常重要的领域，在这个领域中，没有合适的非动物模型。我认为类原肠胚可以为这些研究提供一个非常有用的模型。
发育生物学领域还有哪些主要的未解决的开放性问题？
鲸鱼或大象的胚胎与绵羊的胚胎没有太大区别。但随后它将以成比例的方式生长，变成鲸鱼、大象或绵羊。这是如何调节的？这是一个非常深刻的问题，我认为我们没有答案。我认为这是一个关于细胞如何感知空间、如何测量大小的问题。这正是我认为我们可以从干细胞创造的这些结构中学到的东西。
我们对基因感到自在，因为那是 20 世纪赋予我们的。但如果您回顾 20 世纪初，我们对基因知之甚少。但这并没有阻止人们提出与基因相关的问题[例如，关于遗传和进化机制的问题]。我认为今天我们在细胞方面也处于类似的情况。问题是我们拥有一些东西，基因，我们用它来解释一切，而不是提出关于细胞的问题。幸运的是，有人正在提出这些问题，并且在 20 或 30 年后，看到他们将发现什么，这将是非常令人兴奋的。我们必须大胆地走向未知。