在过去的六个月里，全球数亿人争先恐后地追随一位名叫玛格丽特·基南的 90 岁英国女性的脚步。
2020 年 12 月 8 日上午 6:30，基南成为大规模疫苗接种工作中第一位接种 COVID-19 疫苗的人。她的注射是为安全且在创纪录的时间内开发疫苗而进行的疯狂努力的顶峰。现在，在超过 17 亿剂疫苗之后（见“全球剂量”），研究人员正在筛选数据，以解决关于疫苗效果以及它们可能如何塑造已夺走超过 350 万人生命的冠状病毒大流行的进程的持续存在的问题。
塔夫茨大学医学院和马萨诸塞州波士顿塔夫茨儿童医院的儿科传染病专家科迪·迈斯纳说：“在如此短的时间内发生这种情况绝对令人震惊——对我来说，这相当于把人送上月球。” “这将永远改变疫苗学。”
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《自然》杂志着眼于 COVID-19 疫苗接种的最初六个月中出现的经验教训，以及仍然存在的问题。总体而言，疫苗结果非常令人鼓舞——甚至比许多人希望的还要好——但研究人员对新出现的变异株和免疫反应可能减弱的可能性表示担忧。
疫苗在现实世界中的效果如何？
丹麦流行病学家艾达·穆斯滕-赫尔姆斯在二月份首次看到辉瑞-BioNTech 疫苗在医疗保健工作者和长期护理机构居民中的良好效果时感到兴奋，他们是丹麦第一批接受疫苗的人。一项针对 40,000 多人的临床试验已经发现该疫苗在保护接受者免受有症状的 COVID-19 侵害方面有 95% 的有效率。但供职于哥本哈根 Statens Serum Institut 的穆斯滕-赫尔姆斯和她的同事是最早测试其在临床试验之外的有效性的人员之一，临床试验可能会排除一些不健康的个体或服用抑制免疫反应药物的个体。
结果<0xE2><0x80><0xAF>表明，该疫苗对平均年龄为 84 岁的长期护理机构居民的有效率为 64%，对医疗保健工作者的有效率为 90%——考虑到老年人的免疫反应可能减弱，这让穆斯滕-赫尔姆斯感到欣慰。但一些丹麦政治家对老年接受者的相对较低的有效性感到不安。“人们说‘这怎么可能是真的？’”她说。“有时他们忘记了，当你查看试验结果时，试验中包含的个体与现实世界中的人非常不同。”
来源：Nature；数据来源：Our World Data
从那时起，来自多个国家的真实世界数据涌入（见“疫苗接种差异”），并且大部分新闻持续对疫苗在普通人群中的表现持乐观态度。以色列一项全国性的疫苗接种运动发现，在第二剂接种七天或更长时间后，由纽约市辉瑞公司和德国美因茨 BioNTech 共同开发的辉瑞-BioNTech 疫苗对 SARS-CoV-2 感染的有效率为 95%。莫斯科加马列亚流行病学和微生物学国家研究中心和俄罗斯直接投资基金宣布，他们的卫星 V 疫苗在俄罗斯近 400 万人中有效率达 97%。上个月，总部位于伦敦的英格兰公共卫生署报告称，辉瑞-BioNTech 和牛津-阿斯利康疫苗在两剂接种后预防症状性疾病的有效率均为 85-90%。但它警告说，对于英国牛津大学和英国剑桥阿斯利康开发的牛津-阿斯利康疫苗，其统计信心较低。
在接种辉瑞-BioNTech 疫苗的老年人中，以色列在 85 岁以上人群中观察到 94% 的 SARS-CoV-2 感染保护率。对于该年龄组而言，这是非常高的，并且远高于穆斯滕-赫尔姆斯的 64% 的结果，部分原因可能是长期护理机构居民的健康状况往往较差。同样，英国一项研究发现，辉瑞-BioNTech 和牛津-阿斯利康疫苗在预防 70 岁或以上人群的 COVID-19 住院方面均有效率为 80%。正在进行研究，以了解是否可以通过混合和匹配疫苗以及早期结果令人鼓舞来进一步提高疫苗有效性。但迈斯纳说，这些疫苗已经超出了预期，特别是考虑到它们开发的速度——尽管在异常大型的临床试验中进行了彻底的安全性测试——以及它们使用的新颖方法。有些疫苗花费数年时间开发，但仍然可能无法达到这种保护水平。“这些疫苗的功效绝对非凡，”迈斯纳说。
在年龄谱的另一端，马萨诸塞州剑桥市的辉瑞-BioNTech 和 Moderna 最近完成了其疫苗在青少年中的临床试验，结果显示，在 12-15 岁和 12-17 岁年龄段的人群中，疫苗的保护率分别为 100% 和93%。真实世界的数据尚未公布。迈斯纳是美国食品和药物管理局疫苗的外部顾问，他质疑 12 岁以下儿童是否应该在疫苗获得完全监管批准（而不是紧急使用授权）之前接种疫苗。
疫苗对变异株有多有效？
在基南接种第一剂疫苗取得胜利后不久，世界又有了新的担忧理由。在英国发现的一种 SARS-CoV-2 变异株似乎传播异常迅速；在南非首次发现的另一种变异株在冠状病毒刺突蛋白中携带了令人担忧的突变，而刺突蛋白是目前使用的大多数 COVID-19 疫苗的基础。
从那时起，更多的“受关注的变异株”陆续出现，这些变异株带有可能会促进病毒传播或削弱 COVID-19 疫苗有效性的突变。“不受控制的爆发会产生突变体，”首尔国际疫苗研究所所长杰罗姆·金说。
最初的实验室测试表明，辉瑞-BioNTech 疫苗产生的抗体对在南非发现的 B.1.351 变异株的有效性较低，但尚不清楚这会如何影响对疾病的保护。五月份，卡塔尔的研究人员发布了令人安心的数据，表明接种两剂辉瑞-BioNTech 疫苗的人感染 B.1.351 后患 COVID-19 的可能性降低了 75%，并且几乎完全免受重症的侵袭。“目前最大的问题是引入其他变异株是否会改变这种情况，”该研究作者、多哈卡塔尔威尔康奈尔医学院的传染病流行病学家莱斯·贾迈勒·阿布-拉达德说。“我们每天都在关注这种情况，但我们乐观地认为，我们可能已经看到了最糟糕的情况。”
来源：Nature；数据来源：Our World Data
牛津-阿斯利康疫苗在另一项测试中表现不佳：在南非，一项小型临床试验表明，该疫苗对抵御 B.1.351 变异株感染几乎没有作用，而到那时，该变异株已导致当地大部分感染。因此，南非政府做出了艰难的决定，出售其剂量并等待另一种疫苗。目前，南非正在推广新泽西州新不伦瑞克市强生公司生产的疫苗，在一项临床试验中，该疫苗在 B.1.351 构成试验中 94% 以上感染时，阻止中度至重度 COVID-19 的有效率为 64%。马里兰州盖瑟斯堡 Novavax 公司生产的一种疫苗尚未获得紧急使用授权，但在南非未感染 HIV 的参与者中，该疫苗预防症状性 COVID-19 的有效率为 51%。
但约翰内斯堡金山大学的免疫学家、南非疫苗试验的主要研究员沙比尔·马迪不同意该国不使用牛津-阿斯利康疫苗的决定。他说，仍然有希望它能预防重症和死亡——这是一项试验中未测试的可能性，该试验主要招募了重症风险较低的年轻参与者。马迪指出，后来一项在仓鼠身上进行的研究发现，该疫苗可以预防 B.1.351 引起的临床疾病。
事实证明，冠状病毒 SARS-CoV-2 比研究人员最初认为的更容易发生突变，并且更多的变异株一直在出现。一种名为 B.1.617.2 的受关注的变异株最初在印度发现，并在英国迅速传播，这引发了人们的担忧，认为它可能具有异常的传播性。英格兰公共卫生署已确定，辉瑞-BioNTech 或牛津-阿斯利康疫苗的两剂接种分别对预防由该变异株引起的症状性疾病的有效率为 88% 和 60%。
对疾病的保护能持续多久？
六个月的时间不足以收集关于疫苗反应持久性的数据，但很快可能会从去年七月首次接种疫苗的临床试验参与者那里获得数据。
与此同时，一些研究人员正在借鉴自然免疫作为指导。英国一项针对 25,000 多名医疗保健工作者的研究发现，SARS-CoV-2 感染在至少 7 个月内将再次感染该病毒的风险降低了 84%。阿布-拉达德说，卡塔尔一项尚未发表的研究发现，在感染 SARS-CoV-2 后长达一年的时间内，对再次感染的保护率约为 90%。“这似乎表明免疫力对这种病毒非常强大，”他说。“我乐观地认为，疫苗免疫力将持续数月以上，甚至超过一年，但愿如此。”
但佐治亚州亚特兰大市埃默里大学的病毒免疫学家梅胡尔·苏塔担心，疫苗诱导的免疫力不如自然感染产生的免疫力持久。苏塔说，他和他的合作者发现，接种 Moderna 疫苗的人的抗体水平下降速度快于感染 SARS-CoV-2 的人。他说，抗体不是免疫力的唯一决定因素，但结果让他感到担忧。“我有点担心疫苗在产生更持久的抗体反应方面不够强大，”苏塔说。“当您考虑变异株时，对我来说很明显，我们将需要加强针。”
加强针的需要时间可能部分取决于抗体水平下降的速度——它们可能会急剧下降或在低水平时趋于稳定。一项建模研究<0xE2><0x80><0xAF>估计，低水平的抗体将足以对重症提供显著保护。但辉瑞首席执行官阿尔伯特·布尔拉表示，他预计在接种第二剂辉瑞-BioNTech 疫苗后约 8-12 个月需要加强针。
来源：Nature；数据来源：Our World Data
5 月 19 日，英国政府宣布，它已资助一项研究，研究在初次疫苗接种的第二剂后至少 10-12 周给药的 7 种不同 COVID-19 疫苗作为加强针的效果。早期调查结果预计将于 9 月公布——及时为旨在保护英国冬季最脆弱群体的加强计划提供信息。美国国立卫生研究院也在一些在 2020 年 3 月开始的早期临床试验中接受第一剂疫苗的受试者中研究加强针。
疫苗开发商现在也在测试针对变异株的加强针。Moderna 发布了初步结果，显示使用来自 B.1.351 变异株的刺突蛋白序列的加强疫苗增加了中和 SARS-CoV-2 的抗体浓度，特别是 B.1.351 变异株。
即使免疫力确实比他希望的更早消退，阿布-拉达德仍然乐观地认为，免疫力不会完全消失。“如果我现在要打赌，我会说，即使人们开始失去对感染的免疫力，他们也不会失去对重症感染的免疫力，”他说。
疫苗在多大程度上阻止传播？
目前已获授权疫苗的关键临床试验确定了疫苗接种是否可以安全地预防个体出现症状性疾病。但阻止病毒传播对于结束大流行也至关重要，而且大多数临床试验并未追踪可能助长病毒传播的无症状感染。
研究人员一直在努力填补这一空白，到目前为止，数据看起来很有希望。强生公司宣布的临床试验结果表明，其疫苗对无症状感染的有效率为 74%。在以色列研究辉瑞-BioNTech 疫苗部署的研究人员还报告称，疫苗接种可将感染个体中发现的病毒量减少高达 4.5 倍，这表明他们可能不太可能将该病毒传播到环境中，从而感染他人。
英格兰公共卫生署的一项研究<0xE2><0x80><0xAF>发现，即使是一剂辉瑞-BioNTech 或牛津-阿斯利康疫苗也能将受感染个体向家庭成员传播疾病的风险降低高达 50%。“所有疫苗可能都有一些类似的效果，”英国剑桥大学的病毒免疫学家迈克尔·威克斯说。“总的来说，这是一幅相当乐观的景象。”
但是，面对不完整的数据，这些研究通常必须依靠推断来得出结论——例如，假设较低的病毒载量转化为减少传播，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的传染病专家苏珊·利特尔说。利特尔是一项雄心勃勃的试验的研究员，该试验分布在美国 30 多所高等教育机构，旨在确定接种疫苗的人感染他人的频率。该试验将随机抽取学生，让他们接种 Moderna 疫苗或将疫苗接种推迟四个月。研究人员将每天对参与者进行感染检测；他们的密切接触者将每周进行两次冠状病毒检测。
利特尔和她的同事正在寻找高质量的数据，以支持即将到来的重要决策。“随着人们开始重返工作岗位，在政策层面，学校、工作场所、公共交通是否应该要求接种疫苗？”她问道。“接种疫苗的个人是否需要戴口罩或保持社交距离？” 5 月 13 日，美国疾病控制与预防中心修改了其关于口罩的指南，称完全接种疫苗的人可以在某些公共场所不戴口罩。
但利特尔说，美国疫苗的广泛供应使这项研究难以招募参与者。金说，病毒变异株的传播可能会使情况更加复杂。他警告说，如果疫苗降低感染变异株的个体病毒载量的能力较弱，它们也可能不太能够阻止传播。“传播是一个非常困难的问题，”他说。“这里的一个未知变量是变异株将如何影响传播。”
科学家们对安全性了解了什么？
各国推出 COVID-19 疫苗的速度是前所未有的——为监测疫苗安全性而建立的监测系统也是如此。
一些疫苗的临床试验涉及超过 40,000 名参与者，并且除了疫苗接种后常见的副作用外，几乎没有出现副作用迹象，包括注射部位酸痛、发烧和恶心。“我们通常说没有疫苗是 100% 安全的，”迈斯纳说。“但这些疫苗的安全性非常显著。”
在辉瑞-BioNTech 疫苗接种开始后不久，一些地区报告了称为过敏性休克的严重过敏反应病例。但进一步的研究表明，对于 Moderna 和辉瑞-BioNTech 疫苗而言，这种情况的风险并不比其他疫苗高很多，迈斯纳说。对于辉瑞-BioNTech 疫苗，风险约为每 100 万剂 4.7 例；任何疫苗接种引起过敏性休克的风险估计为百万分之一点三。
洪水期间，一名卫生工作者在巴西亚马逊河边施用牛津-阿斯利康疫苗。来源：Bruno Kelly Alamy
更令人担忧的是，牛津-阿斯利康和强生公司疫苗的接受者中极少发生的血栓综合征。该综合征最初在欧洲报告，并与牛津-阿斯利康疫苗接种有关，其特征包括不寻常部位（尤其是在大脑和腹部）的血栓，以及促进凝血的细胞碎片（称为血小板）的消耗。这种情况可能是致命的，但监管机构一再确定，对于许多人来说，COVID-19 造成的风险大于发生血栓综合征的风险。欧洲药品管理局的结论是，这种情况发生在约十万分之一的疫苗接受者中。
研究人员仍在竞相确定疫苗如何可能导致该综合征。但随后美国发现在强生公司疫苗接受者中也出现了类似病例——尽管频率仅为每百万人约 3.5 例——这导致人们猜测该情况可能与疫苗中使用的失活腺病毒有关，这些腺病毒用于将冠状病毒刺突基因穿梭到细胞中。
自从发现该综合征以来，英国已建议 40 岁以下的人接种不同的疫苗，因为他们感染 SARS-CoV-2 引起的并发症的风险非常低。美国在暂停强生公司疫苗接种以回应相关报告后，已恢复疫苗接种。但在丹麦，牛津-阿斯利康疫苗于 4 月停用，已接种一剂疫苗的人已被建议将辉瑞-BioNTech 或 Moderna 的 mRNA 疫苗作为第二剂接种。
与此同时，调查表明，关于这些疫苗安全性的争论足以损害公众对疫苗的信心。“什么定义了安全的疫苗？”迈斯纳说。“十万分之一对一个人来说可能看起来非常安全；另一个人说‘百万分之一？如果那是我怎么办？’”
以色列卫生部目前正在评估辉瑞-BioNTech 疫苗与心肌炎症（一种称为心肌炎的疾病）报告之间可能存在的联系。到目前为止，大多数病例都很轻微，并且发生在 16 至 19 岁的男性中。
疫苗对大流行的进程产生了什么影响？
以色列和英国等疫苗接种率高的几个国家的 COVID-19 死亡人数和住院人数急剧下降。英格兰公共卫生署计算出，疫苗已挽救了 60 岁及以上人群中的 13,000 条生命。英国已为超过三分之一的人口完全接种了疫苗。
但这些国家在实施疫苗接种运动的同时，也采取了严格的社交距离措施。相比之下，智利在今年年初积极开展疫苗接种运动时，放松了社交距离要求。到四月份，尽管该国的疫苗接种率是世界上最高的国家之一，但其重症监护病房仍挤满了 COVID-19 患者。
然而，一旦疫苗覆盖了广泛的人群，就有可能放松封锁和社交距离限制。例如，以色列在约一半成年人口接种疫苗后，逐步放松了大多数限制，之后感染率一直保持在较低水平。随着美国完全接种疫苗的成年人比例超过 40%（见“不平等的保护”），感染人数也在下降。
但塞舌尔是世界上疫苗接种率最高的国家（人口不足 10 万），在 5 月初达到 60% 以上的成人疫苗接种水平时，感染人数激增——尽管死亡人数相对较少。
金说，目前尚不清楚是什么原因导致了这次爆发，冠状病毒变异株是否可能是罪魁祸首。但他表示，即使一个国家实现了高水平的疫苗接种，缓慢放松限制也是明智之举。“我们每次看到数字下降，我们感到欣慰和放松时，它们又会卷土重来，记住这一点可能是明智的，”金说。“这就是这一切中的警示故事。”
对于世界上大部分地区——特别是中低收入国家——有限的供应意味着疫苗可能对今年大流行的进程影响甚微。马迪说，他不期望南非目前的推广能在很大程度上保护南非免受即将到来的第三波浪潮的冲击：到六月底为所有 60 岁以上的人提供第一剂疫苗时，他预计社交距离和其他措施已经降低了该国迅速增长的感染人数。在印度，低疫苗接种率、高传播性变异株和广泛的社交互动被认为是导致其悲惨而压倒性的 COVID-19 爆发的原因。
一些富裕国家能够预订大量疫苗，而许多中低收入国家不得不勉强应付。世界卫生组织的目标是到今年年底为这些国家 20% 的人口接种疫苗。“今年这不会成为他们的主要退出策略，”伦敦卫生与热带医学院的传染病建模师马克·吉特说。“可能在 2022 年，当供应不再那么紧张时。”相反，这些国家可能需要严重依赖社交距离、口罩佩戴和检测与追踪计划。
金说，即使在疫苗接种率较高的国家，曾经闪耀的实现群体免疫的希望——当人群中存在足够的免疫力来阻止疾病传播时——也已经消退。“现在随着这些变异株的广泛产生和持续不受控制的爆发，这种情况看起来不太可能，”他说。“在大流行病的影响能够触及不仅是高收入国家，还有中低收入国家时，大流行病的影响将继续存在。”
本文经许可转载，并于 2021 年 6 月 4 日首次发表。