来自自然杂志
与糖尿病、大多数形式的癌症和其他常见疾病一样，没有单一基因会导致自身免疫性疾病多发性硬化症 (MS)。数十种基因变异与环境因素协同作用，导致这种使人衰弱的神经系统疾病。
然而，一种单基因变异可能解释了为什么治疗其他自身免疫性疾病的药物往往会使多发性硬化症症状恶化，并可能识别出可能从这些疗法中获益的其他多发性硬化症患者。研究人员表示，发表在《自然》杂志网络版上的这些发现，也突显了全基因组关联研究 (GWAS) 如何产生有用的医学见解。
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GWAS 比较数千名患有特定疾病的人，详细描述他们之间数十万个基因变异。目的是识别在患有该疾病的人中比在健康人中更常见的变异。大多数此类研究揭示了与所研究疾病相关的许多基因变异，每种变异都会使一个人患上该疾病的几率增加一小部分。
肿瘤坏死因子受体 1 (TNFR1) 基因中 DNA 字母的情况就是如此。该蛋白质感知一种有效的免疫分子，称为肿瘤坏死因子 (TNF)，它可以破坏癌细胞，但也与自身免疫性疾病有关。在基因组上特定位置有两个“A”的欧洲血统的人，比在该位置有两个“G”的人患多发性硬化症的可能性高 12%。
英国牛津大学的神经学家 Lars Fugger 及其团队发现，变异 A 会缩短肿瘤坏死因子受体 1 蛋白。通常，该蛋白质位于细胞膜内，在那里它可以感知在细胞外循环的 TNF 分子，并将它们的指令传递给该细胞。该蛋白质启动一个级联反应，可能导致炎症和细胞死亡。但 Fugger 的团队发现，缩短形式的蛋白质永远不会进入膜。相反，它可能被分流到细胞外，在那里它可以结合 TNF 分子，阻止它们向细胞发出信号。
Fugger 说，在过去十年中，阻断 TNF 向细胞发出信号的生物药物彻底改变了类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。然而，尽管在多发性硬化症动物模型中取得了一些令人鼓舞的结果，但阻断 TNF 活性的药物在多发性硬化症患者中往往不起作用。事实上，它们通常会使症状恶化，甚至可能在易患该疾病的人群中引起该疾病，Fugger 说。他认为他的团队研究的变异可能解释了原因。
Fugger 说，目前尚不清楚 TNF 如何影响多发性硬化症，但在具有基因变异的患者中，阻断 TNF 的药物可能会通过进一步抑制 TNF 信号传导而产生双重打击。正常的受体可以防止小鼠出现多发性硬化症模型的症状。
Fugger 说，目前尚不清楚阻断 TNF 的药物是否有助于不携带 TNF 变异的多发性硬化症患者，但仔细研究 1990 年代作为临床试验一部分接受治疗的患者的基因可能提供答案。
英国剑桥大学的神经学家 Alastair Compston 领导一个联盟，该联盟去年在近 10,000 名多发性硬化症患者中鉴定了数十种多发性硬化症的遗传风险因素。他说，有压倒性的遗传证据表明 TNF 在某种程度上参与了该疾病。“因此，对其进行治疗性操作的潜力是真实的，”他说。
Fugger 希望他团队的研究也将有助于消除这样一种观念，即全基因组关联研究永远不会提供太多可用于患者护理的东西（参见“人类遗传学：命中或未命中”）。他说，如果医生知道阻断 TNF 的药物会模仿该疾病主要风险因素的影响，他们可能会以不同的方式设计他们的临床试验。“想法是你可以使用 GWAS 研究来决定应该使用哪些药物，不应该使用哪些药物，”Fugger 说。