多年来，针对脆性X染色体综合征（最常见的遗传性精神疾病）的研究一直受限于不完善的小鼠模型。但以色列研究人员公布了一种改良模型，该模型利用人类胚胎干细胞来追踪这种疾病的根本机制，该疾病影响四千分之一的男孩和六千分之一的女孩。
在人类中，这种疾病源于X染色体上的突变，其中三碱基序列开始在脆性X染色体智力障碍1基因 (FMR1) 的一个片段中反复重复。基因中发生这种错误倍增的部分不编码蛋白质，这意味着序列的多次重复可能发生而不会损害脆性X染色体智力障碍蛋白 (FMRP)。基因序列重复50次或更少的人被认为是正常的；重复次数少于200次的人是该疾病的携带者。然而，重复次数超过200个三联体的个体，其FMR1基因的启动子区域会发生中断，从而阻止该基因转录成RNA并形成蛋白质，进而引发该综合征。
科学家们很难在小鼠身上研究这一过程，因为重复序列在啮齿动物体内积累的方式不同。因此，他们无法确定阻止FMRP产生的行为，这种行为会导致从焦虑症到注意力缺陷障碍的疾病，以及从学习障碍到智力障碍等认知困难。以色列团队在《Cell Stem Cell》杂志上报告了他们的模型如何帮助确定FMR1基因沉默的过程。
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“人类胚胎干细胞不应仅被视为移植医学的来源；它们也可以用来……创建人类遗传疾病的模型，”耶路撒冷希伯来大学的遗传学家、研究合著者Nissim Benvenisty说。“这是我们在该领域首次了解到关于人类遗传疾病的新知识，而这些知识是无法从现有模型中获得的。”
研究人员使用来自女性携带者（其FMR1基因上有170个三联体）的胚胎，创建了一条干细胞系，该干细胞系发生了足以与脆性X染色体综合征相符的严重突变。他们将这条细胞系植入到免疫系统严重受抑制的小鼠体内，这使得它能够增殖成畸胎瘤——一种由可以形成不同组织类型的细胞组成的肿瘤。然后，研究人员将这些细胞置于实验室培养中，在那里可以监测它们开始分化。
研究人员观察到，在细胞分化之前，FMR1基因保持活跃，并且产生了FMRP。然而，在那之后，他们看到了一些表观遗传效应（对基因活性的影响，并非直接由DNA突变引起）。随着分化的进行，科学家们注意到细胞核中的染色质（DNA化学复合物）发生了结构修饰，有效地沉默了FMR1基因。Benvenisty说：“它从开放构象（基因在此构象中被转录[成RNA，然后翻译成蛋白质]）转变为封闭构象（基因在此构象中不被转录）。”
他补充说：基因变得甲基化——这是一个笨重的甲基分子被添加到基因DNA骨架上的过程，阻止其转录成蛋白质。这个过程提供了一种维持非活性状态的方式。
埃默里大学人类遗传学家Stephen Warren在随研究发表的社论中写道，FMR1基因失活“是一个独特的例子，其中表观遗传修饰是对基因组修饰的回应。”
美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（位于马里兰州贝塞斯达）研究脆性X染色体综合征的资深研究员Karen Usdin表示，这是她希望为这种疾病开发的模型。（她解释说，自2001年以来对胚胎干细胞研究的限制，阻止了联邦资金被用于产生新的胚胎干细胞系，包括那些具有特定疾病突变的干细胞系。）“它确实创建了一个出色的模型系统，”她说。“它允许你开始剖析基因沉默的过程，并测试可以逆转该过程的药物。”
Benvenisty说：“我们现在尝试做的是……阻止沉默。” 以色列团队计划研究不同的药物，这些药物有望阻止关闭FMR1基因的构象变化。Benvenisty说，一旦他们确定了潜在的候选药物，研究人员将不得不确定它们是否足够有效“以逆转[基因]甲基化时的沉默状态。”