今年四月，总部位于波士顿的生物科技公司Seaport Therapeutics以1亿美元的风险投资启动，加入了越来越多的生物科技公司行列，这些公司正在微调迷幻药物，以治疗一系列精神健康问题。“下一代迷幻药”旨在克服使用传统迷幻药作为抑郁症和物质使用障碍等疾病的治疗药物的一些局限性。
五月，另一家致力于下一代迷幻药的公司Gilgamesh Pharmaceuticals宣布将与制药巨头艾伯维合作，开发治疗精神疾病的新疗法。吉尔伽美什将从艾伯维获得6500万美元的预付款，并有可能获得高达19.5亿美元的费用和里程碑付款，这清楚地表明了人们对该领域日益增长的兴趣。
传统迷幻药——包括在“神奇蘑菇”中发现的裸盖菇素；二甲基色胺 (DMT)，南美洲精神活性饮料死藤水的活性成分；以及 20 世纪 60 年代反主流文化的中坚力量麦角酸二乙酰胺 (LSD)——已经在作为精神健康治疗方法进行测试。“即使在五年前，这仍然是非常边缘的科学，”Psylo 的联合创始人兼首席科学官 Sam Banister 说。Psylo 是一家生物科技公司，在澳大利亚新南威尔士州悉尼和科罗拉多州博尔德设有实验室，致力于下一代迷幻药。“现在，数十亿美元的资金涌入这些项目， буквально 数百家公司正在开发迷幻药。”
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人们对迷幻药的重新兴趣部分是由巨大的未满足需求驱动的。世界卫生组织估计，全球约有 2.8 亿人患有抑郁症，但最常见的抗抑郁药——选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs)，如百忧解（氟西汀）——通常疗效有限。投资者兴趣也因 Spravato（艾氯胺酮）最近的成功而受到提振，Spravato 是麻醉剂氯胺酮的单一对映异构体，可诱导类似恍惚的状态。该药物于 2019 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗抑郁症，去年为强生公司带来了 6.89 亿美元的销售额。
但是，此类化合物的精神活性作用带来了一些重大挑战。例如，在双盲临床试验中，很难找到可靠的安慰剂——患者不可能将糖丸误认为是 LSD 的剂量。而且，患者通常需要在药物影响下接受数小时的密切监护，这使得许多患者感到负担沉重、费用昂贵且不切实际。
为了避免这些问题，一些公司正在调整迷幻药物，以诱导更短或更温和的“致幻之旅”，这将不需要临床医生进行如此密集的患者监督。包括 Seaport 在内的其他公司正在重新设计分子，以完全消除其迷幻作用，同时保留其治疗功效。“有些患者在经历这些致幻之旅时会感到恐惧，而且他们再也不想这样做了，”总部位于波士顿的生物科技公司 Delix Therapeutics 的首席医疗官 Aaron Koenig 说。
尽管一些研究人员认为，迷幻体验对于精神健康的长期改善至关重要，但没有人能确定是否有可能在避免致幻之旅的同时保留治疗益处。“这是该领域价值十亿美元的问题，”Gilgamesh 的 CSO 兼联合创始人 Andrew Kruegel 说。
Banister 指出，致力于下一代迷幻药的生物科技公司似乎都在采取不同的策略来微调其分子。“据我所知，该领域的每家公司都在采取截然不同的方法，”他说。部分原因可能是科学界对传统药物的迷幻之旅在治疗效果中的作用缺乏共识。但也表明，自 20 世纪 80 年代和 90 年代的 SSRIs 以来，在药物进展相对较小的领域中，存在着广泛的机遇。
迷幻药是一类广泛且有些定义不清的化合物。这些药物的精神活性作用，包括幻觉和与身体分离的感觉，因化合物和剂量而异。“范围从感觉像喝了一杯咖啡的嗡嗡声到完全的 LSD 体验，在那里你与上帝握手，”哥本哈根大学的药物化学家 Jesper Kristensen 说，他的衍生公司 Lophora 正在开发下一代迷幻药。
许多迷幻药具有相似的分子结构。大多数迷幻药会激活一种名为 5-HT2A 的血清素受体，这似乎对其作用至关重要。相比之下，氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的拮抗剂，NMDA 受体是麻醉剂的常见靶点。
对于所有迷幻药制剂，该行业都在蓬勃发展。“我们已经确定了近 150 个基于不同类型迷幻药的药物开发项目，”Roots Analysis 的高级业务分析师 Jasparam Kaur 说。Roots Analysis 是一家总部位于印度昌迪加尔的市场研究公司。Roots 最近的一份报告计算出，自 2017 年以来，该领域的公司已累计融资超过 35 亿美元，并估计到 2030 年，治疗性迷幻药市场可能增长到 67 亿美元。
Lykos Therapeutics 是加利福尼亚州圣何塞一家领先的传统迷幻药公司。它已完成了两项 3 期试验，使用 3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺 (MDMA) 辅助心理疗法治疗创伤后应激障碍 (PTSD)，并向 FDA 提交了研究性新药申请。（MDMA 不被认为是传统迷幻药，但通常被视为如此。）
紧随 Lykos 之后的是伦敦的 Compass Pathways，该公司正在进行两项 3 期试验，测试裸盖菇素治疗难治性抑郁症；以及 Mind Medicine，一家总部位于纽约的生物科技公司，该公司在 3 月份公布了其 LSD D-酒石酸盐化合物 MM120 治疗广泛性焦虑症的积极 2b 期结果。Compass 和 Mind Medicine 都获得了 FDA 对这些药物的“突破性疗法”认定。
“我对这些物质的治疗可能性感到兴奋，但我认为存在很多炒作，”斯坦福大学的 Robert Malenka 警告说。这些方法背后的许多科学原理仍然未知，他补充说：“治疗功效的实际证据相对有限。”
考虑到患者在药物体验期间需要心理治疗师的密切监护，它们的成本效益也存在疑问。“在澳大利亚，MDMA 或裸盖菇素治疗的每位患者成本可能在 20,000 澳元至 30,000 澳元左右，疗程持续数月[13,000 美元至 20,000 美元]，”Banister 说。
裸盖菇素面临类似的挑战，因为治疗性致幻之旅可持续长达八小时。部分原因是该药物必须首先在体内代谢才能形成裸盖菇碱，裸盖菇碱是靶向 5-HT2A 受体的化合物。
Cybin 是一家总部位于多伦多的生物制药公司，通过其裸盖菇素类似物 CYB003 缩短了致幻之旅，CYB003 不需要肝脏和肠道中的代谢激活。为了微调该药物，该公司还用其较重的同位素氘取代了该分子的一些氢原子，这减缓了其代谢分解。这种调整的结果是更易于管理的迷幻体验：虽然它仍然需要心理支持，但致幻之旅仅持续 4-6 小时。
Cybin 已完成 CYB003 治疗重度抑郁症的 2 期试验，剂量低于传统裸盖菇素。今年 3 月，该公司公布的数据显示，CYB003 实现了强大的抗抑郁效果，且比 SSRIs 的效果更持久。“在四个半月后，我们看到绝大多数患者仍然有反应并保持缓解，”Cybin 的首席医疗官 Amir Inamdar 说。CYB003 已获得 FDA 的突破性疗法认定，并计划在未来几个月内开始 3 期试验，这得益于 3 月份筹集的 1.5 亿美元。
Cybin 的产品线还包括 CYB004，一种 DMT 的类似物。当静脉注射时，DMT 本身会迅速代谢，并引起强烈的致幻之旅，持续时间不到 20 分钟，这可能太短而无法成为有效的疗法。相比之下，单次静脉注射 CYB004 会产生 90 分钟的致幻之旅，Cybin 即将开始招募患者进行该药物治疗广泛性焦虑症的 2 期试验。
另一个问题是，一些传统迷幻药也会激活 5-HT2B 受体，该受体在心脏组织中表达，可能会导致长期心脏问题。Kristensen 的公司 Lophora 旨在通过其先导化合物 LPH-5 解决这个问题，LPH-5 是一种苯乙胺衍生物，具有额外的分子环，使其灵活性降低。LPH-5 对 5-HT2A 的选择性比对 5-HT2B 的选择性高 60 倍。
Lophora 从大量的类似物库中挑选了 LPH-5，这些类似物是相似但不完全相同的化合物，该公司已针对各种受体对其进行了筛选。大鼠的另一些实验表明，它可能具有持久而强大的抗抑郁作用，该公司目前正在准备 LPH-5 治疗难治性抑郁症的 1 期试验，该试验将使用脑电图读数和其他措施来评估该药物的效果。Kristensen 预计，治疗剂量不会在人体中引起致幻之旅，这是基于测量小鼠头部抽搐行为的实验，头部抽搐行为是小鼠对人类精神活性作用的良好指标。
其他公司确信，他们可以在不损失治疗功效的情况下进一步减少甚至消除这些影响。例如，Gilgamesh 正在对氯胺酮、DMT 和裸盖菇素采取这种方法。Kruegel 说，就氯胺酮而言，分离性副作用要求受试者保持监督。因此，Gilgamesh 设计了一种名为 GM-1020 的氯胺酮类似物，该类似物没有分离性作用（视觉、听觉和分离感失真），并且比氯胺酮本身具有更好的口服生物利用度。在去年完成 1 期试验后，该公司于 3 月份开始在重度抑郁症的 2 期试验中给患者服用 GM-1020。“希望精神活性作用将受到足够的限制，以便最终可以在家中服用，”Kruegel 说。
Gilgamesh 一直在使用机器学习算法来研究小鼠头部抽搐实验的视频，以准确量化动物的运动。他们还在使用Neuropixels探针直接监测数百个单个神经元对药物的反应，从而提供比传统脑电图更高的分辨率。
Gilgamesh 还在研究 GM-2505，一种与裸盖菇素和 DMT 结构相关的 5-HT2A 激动剂。GM-2505 于去年年底完成 1 期试验，并应在今年进入重度抑郁症的 2 期试验。其迷幻效果持续 60 至 90 分钟——Krugel 说，这足以让患者“探索长期持久疗效可能需要的意识改变状态”，但也在医疗保健系统可管理的时限内。“就我个人而言，我认为致幻效果是一个重要的组成部分，因为多种致幻化合物已证明单剂量在人体研究中具有持久的、变革性的变化，”他补充道。
尽管如此，该公司还在筛选非致幻药物候选物，以评估其神经可塑性作用。神经可塑性是大脑生长和重新配置其突触回路的能力，该公司希望其“神经可塑原”化合物将保留传统迷幻药的功效，同时消除其致幻作用。“如果它有效，即使不是单剂量后缓解，这种疗法的接受度也会更高，”Kruegel 说。“它可以像任何其他药物一样，无需监测，在家中服用，根据需要服用。”
Delix 的 CSO Kurt Rasmussen 说，患有精神分裂症或痴呆症的患者也可以安全服用此类非致幻迷幻药类似物。Delix 的 DLX-001（一种与 MDMA 和 DMT 相关的神经可塑原分子）的 1 期试验表明，它在人体中是非致幻的。在啮齿动物中，DLX-001 和 Delix 产品线中的其他神经可塑原可以刺激受损树突棘的再生，树突棘是帮助连接神经元的关键结构。动物实验还表明，DLX-001 激活了 5-HT2A，但未激活与心脏风险相关的 5-HT2B，该药物有望在 2025 年进行重度抑郁症的 2 期试验。
Delix 的波士顿邻居 Seaport 也在开发神经可塑原以及其他化合物，以治疗抑郁症和焦虑症。“我们的特殊策略基于这样一种观念，即您不需要迷幻之旅体验即可获得这些迷幻剂的有益效果，”创始人兼董事会主席 Steve Paul 说。
该公司的一种临床前抗抑郁药是一种名为 SPT-348 的非致幻 LSD 类似物。LSD 本身是一种 5-HT2A 激动剂，但患者之间在肝脏中代谢 LSD 的速度差异很大，因此很难确定最佳剂量。因此，Seaport 已将其 LSD 类似物连接到一种名为 Glyph 的新型药物递送系统，该系统有助于药物绕过肝脏。该药物通过连接体连接到甘油三酯，甘油三酯像膳食脂肪一样通过胃肠道淋巴系统吸收，并直接进入血液，然后在分解后释放药物。
传统迷幻药在临床试验中难以用安慰剂进行盲法，但 SPT-348 应该能够避免这种困难。“由于我们没有迷幻体验，因此我们的想法是您可以进行真正的安慰剂对照试验，我认为这很有帮助，”Paul 说。
在澳大利亚，Psylo 广泛使用计算建模来研究数亿个不同分子如何适应关键的 5-HT2A 受体，并根据结果设计了数千种潜在的候选药物。其非致幻先导化合物 PSYLO-100X 并非源自任何传统迷幻药，Banister 更愿意称其为“迷幻药邻近物”。该公司仍在对该化合物进行毒理学研究，但 Banister 希望它明年能进入 1 期试验。
Banister 指出，近年来，随着越来越多的证据表明这些疗法可能对患者有所帮助，监管机构已变得更加愿意支持涉及迷幻药的临床试验。“我们看到精神障碍的急剧增加，COVID-19 大流行加剧了这种情况，”欧洲药品管理局首席医疗官 Steffen Thirstrup 在 5 月 7 日的在线问答环节中说。“我认为迷幻药值得第二次机会。”
在未来几年，这些公司的许多临床试验可能会开始回答这个关键问题，即迷幻药是否可以在没有致幻之旅的情况下提供治疗益处。积极的结果可能标志着神经药理学领域的重大进步。“如果它奏效，那么回报将是巨大的，”Kruegel 说。
本文经许可转载，并于 2024 年 6 月 3 日首次发表在Nature上。