作为一名临床遗传学家，保罗·詹姆斯已经习惯于与患者讨论一些最棘手的问题。但在 2010 年初，他发现自己正在进行一场特别尴尬的关于性别的谈话。
一位 46 岁的孕妇来到他在澳大利亚墨尔本皇家医院的诊所，听取羊膜穿刺术的检查结果，以筛查她宝宝的染色体是否异常。宝宝很健康——但随后的检查显示了关于这位母亲的一些令人震惊的事情。她的身体是由来自两个个体的细胞构成的，很可能是来自在她自己母亲子宫中融合的双胞胎胚胎。还有更多。一组细胞携带两条 X 染色体，这是通常使人成为女性的染色体；另一组细胞携带一条 X 染色体和一条 Y 染色体。这位女士已经年过五十，怀着她的第三个孩子，她第一次得知，她身体的大部分在染色体上是男性。“对于一个只是来做羊膜穿刺术的人来说，这有点像科幻小说素材，”詹姆斯说。
性别可能比乍看之下复杂得多。按照简单的设想，Y 染色体的存在与否至关重要：有 Y 染色体，你就是男性；没有 Y 染色体，你就是女性。但医生们早就知道，有些人跨越了这条界线——他们的性染色体是一种说法，而他们的性腺（卵巢或睾丸）或性解剖结构又是另一种说法。对于患有此类疾病（称为性分化障碍或性发育差异或障碍 (DSD)）的儿童的父母来说，常常面临着艰难的决定，即是否将孩子抚养为男孩或女孩。一些研究人员现在表示，高达百分之一的人患有某种形式的 DSD。
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当将遗传学纳入考虑范围时，性别之间的界限变得更加模糊。科学家们已经确定了参与 DSD 主要形式的许多基因，并发现了这些基因的变异，这些变异对一个人的解剖或生理性别产生微妙的影响。更重要的是，DNA 测序和细胞生物学的新技术正在揭示，几乎每个人都在不同程度上是由基因上不同的细胞组成的拼凑体，其中一些细胞的性别可能与身体其余部分的性别不匹配。一些研究甚至表明，每个细胞的性别都通过复杂的分子相互作用网络驱动其行为。“我认为男性或女性内部存在更大的多样性，而且肯定存在一个重叠区域，有些人无法轻易地将自己定义在二元结构中，”伦敦大学学院儿童健康研究所研究性发育和内分泌学的约翰·阿克曼说。
这些发现与性别仍然以二元术语定义的世界格格不入。很少有法律体系允许生物性别存在任何歧义，一个人的合法权利和社会地位可能会受到他们的出生证明上是男性还是女性的严重影响。
“强二分法的主要问题是，存在一些中间情况，这些情况突破了界限，并要求我们确切地找出男性和女性之间的分界线在哪里，”加州大学洛杉矶分校研究生物性别差异的亚瑟·阿诺德说。“而这通常是一个非常困难的问题，因为性别可以用多种方式定义。”
性别的开始
两种性别在身体上有所不同是显而易见的，但在生命之初，情况并非如此。在发育的第五周，人类胚胎具有形成男性和女性解剖结构的可能性。在发育中的肾脏旁边，出现两个被称为性腺嵴的隆起，旁边是两对导管，其中一对可以形成子宫和输卵管，另一对可以形成男性内部生殖管道：附睾、输精管和精囊。在第六周，性腺开启发育途径，成为卵巢或睾丸。如果睾丸发育，它会分泌睾酮，从而支持男性导管的发育。它还会产生其他激素，迫使假定的子宫和输卵管萎缩。如果性腺变成卵巢，它会产生雌激素，而缺乏睾酮会导致男性管道萎缩。性激素也决定了外生殖器的发育，并且它们在青春期再次发挥作用，触发第二性征的发育，例如乳房或面部毛发。
这些过程中的任何变化都可能对个体的性别产生巨大影响。影响性腺发育的基因突变可能导致具有 XY 染色体的人发育出典型的女性特征，而激素信号传导的改变可能导致 XX 个体沿男性方向发育。
多年来，科学家们认为女性发育是默认程序，而男性发育是由 Y 染色体上的特定基因主动开启的。1990 年，研究人员发现了这个基因的身份，并将其命名为SRY，从而成为头条新闻。仅凭这个基因就可以将性腺从卵巢发育切换到睾丸发育。例如，携带含有SRY的 Y 染色体片段的 XX 个体会发育成男性。
然而，到千禧年之交，女性化是消极默认选项的观点已被发现主动促进卵巢发育并抑制睾丸程序的基因（例如称为WNT4的基因）所推翻。具有该基因额外拷贝的 XY 个体可能会发育出非典型的生殖器和性腺，以及 rudimentary 子宫和输卵管。2011 年，研究人员表明，如果另一个关键的卵巢基因 RSPO1 未能正常工作，则会导致 XX 人发育出睾丸卵巢——一种具有卵巢和睾丸发育区域的性腺。
这些发现指向了一个复杂的性别决定过程，其中性腺的身份是从两个相反的基因活动网络之间的竞争中产生的。网络中分子（例如 WNT4）的活性或数量的变化可能会使平衡向或远离染色体看似拼写出的性别倾斜。“从某种意义上说，这改变了我们看待性别的哲学方式；它是一种平衡，”加州大学洛杉矶分校临床医生兼性别生物学中心主任埃里克·维莱恩说。“这更像是对性别世界的系统生物学观点。”
性别之战
一些科学家认为，这种平衡可能会在发育结束后很久才发生转变。对小鼠的研究表明，性腺在一生中都在男性和女性之间摇摆不定，其身份需要不断维护。2009 年，研究人员报告称，在成年雌性小鼠中停用了一种名为 Foxl2 的卵巢基因；他们发现支持卵子发育的颗粒细胞转变成了支持精子发育的支持细胞。两年后，一个独立的团队展示了相反的情况：灭活一种名为 Dmrt1 的基因可以将成年的睾丸细胞变成卵巢细胞。“那是一个巨大的冲击，事实上它是在出生后发生的，”墨尔本 MIMR-PHI 医学研究所研究性腺发育的遗传学家文森特·哈雷说。
性腺并不是性别多样性的唯一来源。许多 DSD 是由对来自性腺和其他腺体的激素信号做出反应的机制发生变化引起的。例如，完全雄激素不敏感综合征 (CAIS) 是在一个人细胞对男性性激素失聪时发生的，通常是因为对激素做出反应的受体不起作用。患有 CAIS 的人有 Y 染色体和内部睾丸，但他们的外生殖器是女性的，他们在青春期发育为女性。
诸如此类的疾病符合 DSD 的医学定义，即个体的解剖性别似乎与他们的染色体或性腺性别不一致。但它们很少见——影响大约 4,500 人中的 1 人。一些研究人员现在表示，应该扩大定义范围，以包括细微的解剖结构变异，例如轻度尿道下裂，其中男性的尿道开口位于阴茎的下面而不是尖端。维莱恩说，最包容的定义指向 100 人中就有 1 人患有某种形式的 DSD。
但除此之外，可能还存在更多变异。自 20 世纪 90 年代以来，研究人员已经确定了 25 多个与 DSD 相关的基因，并且在过去几年中，下一代 DNA 测序已经发现了这些基因的广泛变异，这些变异对个体产生轻微影响，而不是引起 DSD。“从生物学角度来看，这是一个谱系，”维莱恩说。
例如，一种称为先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 的 DSD 会导致身体产生过量的男性性激素；患有这种疾病的 XX 个体出生时生殖器模糊（阴蒂增大和融合的阴唇，类似于阴囊）。它通常是由一种称为 21-羟化酶的酶的严重缺陷引起的。但是携带导致较轻缺陷的突变的女性会发展出“非典型”形式的 CAH，这会影响大约 1,000 人中的 1 人；她们可能有男性化的面部和身体毛发、月经不规律或生育问题——或者她们可能没有任何明显的症状。另一个基因 NR5A1 目前令研究人员着迷，因为它的变异会导致广泛的影响，从性腺发育不全到男性轻度尿道下裂，再到女性过早绝经。
许多人永远不会发现自己的病情，除非他们寻求不孕不育的帮助，或者通过其他医疗手段发现病情。例如，去年，外科医生报告说，他们正在为一个男性的疝气进行手术，结果发现他有一个子宫。这位男子 70 岁，育有四个孩子。
细胞性别
对 DSD 的研究表明，性别不是简单的二分法。但是，当科学家们放大观察单个细胞时，事情变得更加复杂。每个人细胞中都包含相同基因组的普遍假设是不正确的。有些人患有嵌合体：他们由单个受精卵发育而来，但变成由具有不同基因组成的细胞组成的拼凑体。当性染色体在早期胚胎发育过程中在分裂细胞之间不均匀地分配时，可能会发生这种情况。例如，一个最初为 XY 的胚胎可能会从其细胞子集中丢失一条 Y 染色体。如果大多数细胞最终为 XY，则结果是身体典型的男性，但如果大多数细胞为 X，则结果是患有特纳综合征的女性，这往往会导致身高受限和卵巢发育不全。这种嵌合体很少见，影响大约 15,000 人中的 1 人。
性染色体嵌合体的作用范围从平凡到非凡。已经记录了一些案例，其中嵌合体 XXY 胚胎变成两种细胞类型的混合物——一些带有两条 X 染色体，一些带有两条 X 染色体和一条 Y 染色体——然后在早期发育中分裂。这导致了不同性别的“同卵”双胞胎。
一个人最终获得不同染色体性别细胞的第二种方式。詹姆斯的病人是一名嵌合体：一个人由两个受精卵的混合物发育而来，通常是由于子宫内胚胎双胞胎之间的合并造成的。这种导致 DSD 的嵌合体极其罕见，约占所有 DSD 病例的 1%。
然而，另一种形式的嵌合体现在已知是普遍存在的。它被称为微嵌合体，当来自胎儿的干细胞穿过胎盘进入母亲体内，反之亦然时，就会发生这种情况。它最初是在 20 世纪 70 年代初被发现的——但更大的惊喜是在二十多年后，当时研究人员发现这些交叉细胞存活的时间有多长，即使它们是身体在理论上应该排斥的异物组织。1996 年的一项研究记录了分娩后长达 27 年的妇女血液中存在胎儿细胞；另一项研究发现，母亲细胞在儿童体内保留到成年。这项工作进一步模糊了性别界限，因为这意味着男性经常携带来自母亲的细胞，而怀过男性胎儿的女性可能会携带少量被丢弃的细胞。
微嵌合细胞已在许多组织中被发现。例如，2012 年，免疫学家李·纳尔逊和她在西雅图华盛顿大学的团队在女性大脑的尸检样本中发现了 XY 细胞。携带男性 DNA 的最年长的女性是 94 岁。其他研究表明，这些移入的细胞并非闲置；它们融入到新的环境中并获得专门的功能，包括（至少在小鼠中）在大脑中形成神经元。但是，尚不清楚女性体内掺杂少量男性细胞，反之亦然，如何影响组织的健康或特征——例如，是否使组织更容易患上异性中更常见的疾病。“我认为这是一个很好的问题，”纳尔逊说，“而且它基本上完全没有得到解决。”就人类行为而言，共识是，大脑中少量的男性微嵌合细胞似乎不太可能对女性产生重大影响。
科学家们现在发现，XX 和 XY 细胞的行为方式不同，这可能与性激素的作用无关。“老实说，我们实际上很惊讶能够看到性染色体的作用如此之大，”阿诺德说。他和他的同事已经表明，小鼠体内的 X 染色体剂量会影响其新陈代谢，并且实验室培养皿中的研究表明，XX 和 XY 细胞在分子水平上的行为不同，例如对压力的代谢反应不同。阿诺德说，下一个挑战是揭示这些机制。他的团队正在研究现在已知在女性中比在男性中更活跃的少数 X 染色体基因。“我实际上认为，我们所知道的性别差异比我们意识到的要多，”阿诺德说。
超越二元
生物学家可能一直在构建对性别更细致的看法，但社会尚未赶上。诚然，来自女同性恋、男同性恋、双性恋和跨性别群体的半个多世纪的行动主义已经软化了社会对性取向和性别的态度。许多社会现在对男性和女性在外观、职业和性伴侣的选择方面跨越传统的社会界限感到自在。但是，当谈到性别时，仍然存在强烈的社会压力，要求遵守二元模式。
这种压力意味着，天生患有明显 DSD 的人经常接受手术以“正常化”他们的生殖器。这种手术是有争议的，因为它通常在婴儿身上进行，婴儿太小而无法同意，并且存在分配的性别与孩子最终的性别认同（他们对自身性别的感觉）不符的风险。因此，双性人倡导团体认为，医生和父母至少应该等到孩子长大到可以表达他们的性别认同（通常在三岁左右表现出来）或长大到可以决定是否想要手术时再做决定。
2013 年 5 月在南卡罗来纳州提起的一起诉讼将这个问题置于聚光灯下，该诉讼由一位被称为 MC 的孩子的养父母提起，该孩子出生时患有睾丸卵巢 DSD，这是一种产生模糊的生殖器和同时具有卵巢和睾丸组织的性腺的疾病。当 MC 16 个月大时，医生进行了手术以将孩子指定为女性——但现在八岁的 MC 后来发展出男性性别认同。由于他在接受治疗时处于州政府的监护之下，因此诉讼不仅声称手术构成医疗事故，而且还声称该州剥夺了他的人身完整宪法权利和生育权。上个月，法院的裁决阻止了联邦案件进入审判阶段，但州案件仍在进行中。
“对于天生具有双性特征的儿童来说，这可能是一项至关重要的决定，”位于加利福尼亚州圣地亚哥托马斯·杰斐逊法学院的性别和性别相关法律问题专家朱莉·格林伯格说。她说，该诉讼有望鼓励美国的医生在对患有 DSD 的婴儿进行手术时，如果对其医疗必要性存在疑问，则避免进行手术。内华达大学拉斯维加斯分校研究双性特征和性别相关问题的社会学家乔治安·戴维斯说，这可以提高人们对“双性人在医生想要‘帮助’我们融入社会时被迫承受的情感和身体斗争”的认识，她出生时患有 CAIS。
医生和科学家们对这些担忧表示同情，但 MC 案件也让一些人感到不安——因为他们知道关于性别的生物学还有很多东西需要学习。他们认为，通过法律裁决来改变医疗实践并非理想之举，并且希望看到更多关于生活质量和性功能等结果的数据收集，以帮助为 DSD 患者决定最佳行动方案——研究人员已经开始这样做。
过去，DSD 的诊断依赖于激素测试、解剖学检查和影像学检查，然后是对一个基因接一个基因的细致测试。现在，遗传技术的进步意味着团队可以一次分析多个基因，直接进行基因诊断，从而减轻家庭的压力。例如，维莱恩正在对患有 DSD 的 XY 人使用全外显子组测序——该技术对一个人的整个基因组的蛋白质编码区域进行测序。去年，他的团队表明，外显子组测序可以在 35% 的遗传原因不明的研究参与者中提供可能的诊断。
维莱恩、哈雷和阿克曼表示，医生们对生殖器手术采取了越来越谨慎的态度。患有 DSD 的儿童由多学科团队治疗，这些团队旨在为每个个体及其家庭量身定制管理和支持，但这通常涉及将孩子抚养为男性或女性，即使不进行手术也是如此。维莱恩说，科学家和倡导团体在这一点上基本达成一致：“对于孩子们来说，在一个根本不存在的性别中长大可能很困难。”在大多数国家/地区，在法律上不可能成为男性或女性以外的任何性别。
然而，如果生物学家继续表明性别是一个谱系，那么社会和国家将不得不应对后果，并找出在哪里以及如何划定界限。许多跨性别和双性人活动家梦想着一个人的性别或性别无关紧要的世界。尽管一些政府正在朝着这个方向发展，但格林伯格对实现这个梦想的前景感到悲观——至少在美国是这样。“我认为完全取消性别标记或允许第三个不确定的标记将是困难的。”
因此，如果法律要求一个人是男性或女性，那么应该根据解剖结构、激素、细胞还是染色体来分配性别，如果它们发生冲突，应该怎么做？“我的感觉是，由于没有一个生物学参数可以取代所有其他参数，因此最终，性别认同似乎是最合理的参数，”维莱恩说。换句话说，如果你想知道某人是男性还是女性，最好的方法可能就是直接询问。
本文经许可转载，并于 2015 年 2 月 18 日首次发表。