马萨诸塞州剑桥市 — 在其他人眼中，猪肉是培根，而生物学家杨璐菡看到的却是救命的器官——成百上千个器官，猪肝、猪肾和治疗糖尿病的胰腺，甚至可能是心脏和肺，所有这些都在成群受宠的猪体内生长。
比杨璐菡更资深的科学家也曾梦想创造出适合移植到等待人类捐赠者的患者体内的动物器官。但直到最近，专家们表示，对猪器官进行基因改造，使其能在人体内安全发挥作用，还需要数十年时间。大多数异种移植梦想家都放弃了。
放弃不在杨璐菡的字典里。紧迫感才是。她告诉 STAT，在她的祖国中国，有 200 万人需要器官移植，“人们在等到器官之前就去世了。”
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这位 31 岁、干劲十足的女性拥有其他有志之士所没有的一些优势。作为哈佛大学的研究生，杨璐菡是关于基因组编辑技术 2013 年研究 和 CRISPR-Cas9 突破性成果的主要作者。2015 年，她与她的导师、传奇哈佛生物工程师 乔治·丘奇 共同创立了生物技术公司 eGenesis，她还曾与丘奇合作，试图通过基因魔术复活冰河时代的猛犸象。在 eGenesis 位于肯德尔广场的微小总部，她计划利用 CRISPR 完成世界上最大的制药公司投入数十亿美元却未能完成的事情：创造出“设计猪”，其器官可以移植到人体内。
“璐菡是一个了不起的人，”丘奇说，“是自然之力。”
她最好是这样。从生物学现状到实现可移植猪器官的目标之间，存在着令人畏惧的障碍。与 eGenesis 面临的问题相比，感染和排斥其他物种器官的旧问题似乎几乎显得古朴。
挑战在于，在不损害设计猪的活力且不引入异常编辑的情况下，对前所未有数量的基因进行 CRISPR 编辑。以及优化哺乳动物克隆技术，这是该公司创造猪的方式。以及说服投资者和医生，异种移植是安全、有效、合乎伦理且有利可图的。
杨璐菡是 eGenesis 的首席科学官，已经在科学和财务方面取得了巨大进展。2015 年，她和丘奇实验室的同事使用 CRISPR 技术 从猪细胞中消除 了 62 个基因，这些基因的潜在危险性如此之高，以至于它们的存在就否定了之前将猪变成器官捐赠者的努力。上个月，eGenesis 宣布已从投资者那里筹集了 3800 万美元。下一个障碍：让怀有基因改造胚胎的代孕母猪产下健康的仔猪。
马萨诸塞州总医院移植外科主任詹姆斯·马克曼博士说：“她的工作有可能改变移植的面貌，拯救无数生命。”
杨璐菡不仅对成功充满信心；她还认为 eGenesis 的异种移植工作是对更宏伟目标的某种试运行。2016 年，她帮助构思了 基因组编写计划，其目标包括用现成的部件组装合成人类基因组，并且——因为，真的，既然您要制造人类基因组，为什么不做得更好呢？——做得比自然界更好。
她想知道，从头开始，“我们能否使人类基因组具有抗癌性？……或者使其具有抗病毒性？……异种移植可以告诉我们，在进行大规模基因组工程改造后，人类会发生什么，这是一个巨大的机会。”
但是，如果 eGenesis 要成功制造出设计猪，更不用说为创造新的、改良的人类铺平道路，杨璐菡就需要解决流产问题。
大量的基因工程
在三月一个寒冷的早晨，杨璐菡正在与丘奇和公司的六名员工举行月度会议，听取有关设计猪生产线的最新进展，并激励她的团队。简陋、朴素的地下室房间里，巨大的会议桌上散落着 8.5 盎司罐装的“野酸枣汁”和零食，这些是杨璐菡从中国农历新年探亲带回来的，她在那里与父母共度了五天，并参观了 eGenesis 的养猪场。
生物学家马克·格尔告诉杨璐菡，“本月最大的亮点”是代孕母猪没有再次感染胎儿“PERVs”。这一点至关重要，因为这种令人难忘的传染性病原体，即猪内源性逆转录病毒的缩写，如果移植到患者体内，可能会导致 肿瘤、白血病和神经元退化。为了使异种移植成功，PERVs 必须被消除。
PERV 基因与猪细胞的基因组交织在一起，因此 eGenesis 的科学家们从 CRISPR-Cas9 开始他们的工作，这使得编辑生物体的基因组变得非常简单，甚至高中生都能做到。然而，一次性去除数十个 PERV 基因需要更多的专业知识，eGenesis 在猪成纤维细胞（结缔组织细胞）中就是这样做的。
eGenesis 将这些细胞批运到中国，在那里，每个去除 PERV 的猪细胞都与一个猪卵子融合，该卵子自身的 DNA 已被移除。现在只包含无 PERV 基因组的卵子开始分裂和繁殖，开始成为猪胎儿的旅程。（这种成人细胞加卵子的技术曾被用于克隆 多莉羊。）胚胎被植入代孕母亲体内，如果一切顺利，将在 114 天后出生。（杨璐菡不愿透露有多少头母猪正在或曾经怀孕。）不幸的是，并非一切顺利。
抗 PERV 工作只是 eGenesis 正在对猪基因组进行的改变的开始。杨璐菡在一次采访中说，他们的科学家还在猪卵子中植入了多达 12 个人类基因，“使猪器官更像人类器官”。她说，一个基因可以保护其器官免受人类免疫系统的攻击；另一个基因将改造其凝血系统，以降低血栓形成的风险。
对于一头小猪来说，这是一项大量的基因工程，早期的迹象表明，这可能太多了。
杨璐菡说，有一批胚胎全部死亡，可能是因为它们的染色体被基因改变或实验室操作弄乱了。她说，另一批胚胎“流产了很多”。
科学家们在三月会议上指出，还有其他担忧。有时在将 PERV 植入代孕母亲体内之前，会在胚胎中发现 PERV。杨璐菡跳到会议室的前面说，问题在于从猪卵子中去除含有 DNA 的细胞核并不总是完全的；有时一些卵子自身的、感染 PERV 的基因仍然残留，因此，从它产生的胚胎也带有 PERV，基因分析显示。
杨璐菡严厉质问她的团队。这种情况有多普遍？我可以再看看基因谱吗？我们能快速做些什么来纠正方案？她说，插入以保护其他基因的基因“是问题所在”。“也许我们应该暂停这个，寻找其他解决方案。最好找出问题来自哪里，这样我们就不会再有问题了。”
“我们时间不多了”
了解杨璐菡思维方式的一个线索是她会数数。问她关于异种移植的伦理问题，她会立即告诉你，有三个，然后详细阐述。问她构成“企业家精神”的特征是什么，她会说有四个，然后滔滔不绝地列举出来。同事们说，她有一种不可思议的天赋，可以从最终目标倒推，并将其分解为一系列可管理的步骤。
她冲过走廊，语速很快，讨厌等待，并期望其他人以她的速度行动。一些同事称她为不耐烦。曾在丘奇实验室工作、现就职于 eGenesis 的生物学家牛东在最近一次匆忙的公寓寻找中陪伴了杨璐菡。牛东说，杨璐菡设定的节奏如此之快，“我甚至都跟不上。”
当 eGenesis 收拾之前的办公室时，等待搬运工让杨璐菡感到非常恼火，以至于她把电脑和其他物品塞进一个儿童无线电传单车里就走了。
即使在度假时，杨璐菡也以快进模式运作，在夏威夷等地游玩时还玩摩托艇。在离家较近的地方，她通过邀请朋友和同事来家中共进晚餐和卡拉 OK 来放松身心，并确保点足够多的食物，以便她的客人可以带剩菜回家。
她敦促同事们立即（如果不是更快的话）完成任务——分析 DNA 编辑、检查细胞的活力——当她要求一位同事解释一个科学细节时，她说：“我们时间不多了；直接说重点。”
然而，同事们对她赞不绝口，称她激励他们，并为她的工作带来了“非凡的热情”和“激光般的专注”。牛东说：“每当你有问题时，她几乎在你提出问题之前就有了答案。”
同事们还提到了她的善良之举，比如在盛夏的一天，身材娇小的杨璐菡在剑桥街头路过一台被丢弃的空调，然后徒步将它搬到 30 分钟路程外的 eGenesis 办公室。她把它放在一位公寓里没有空调的同事的办公桌上。
杨璐菡出生并成长在中国西南山区的一个小镇。她告诉 STAT，她的父母是“普通的工薪阶层”，她的父亲是一名政府雇员，她的母亲是一名会计师。
她的家乡以代表智慧的中国佛陀命名。“正因为如此，我们在山里有很多寺庙，”她说。“也正因为如此，我从小就对大自然非常着迷。我认为这对我决定我的职业道路产生了影响。”
2004 年，作为一名高中生，她入选了在中国举行的第 15 届国际生物奥林匹克竞赛的四人团队。这项全球竞赛包括生物学理论笔试和实验室技术实践考试。杨璐菡是获得金牌的 16 名参赛者之一，排名第 13 位。
因为为了奥林匹克竞赛，她把自己的头脑塞满了感觉像是所有的生物学知识，所以在北京大学，她同时学习了心理学和生物学。“我选择心理学是因为我认为人类思维非常迷人，”她解释说。“后来我后悔没有更努力地学习它，因为我发现，商业我可以学习，免疫学我可以赶上，但是如何激励人们以及如何管理具有不同兴趣的人是我[进入商业]转型中最困难的部分。”
2008 年，杨璐菡进入哈佛大学研究生院，她在三个实验室轮转，然后加入了丘奇的实验室。这不仅是生物工程的速成课程，也是对成功意义的速成课程。“我认为我们这代中国人，我们非常积极进取，非常乐观，”杨璐菡说。“有时我认为我们都想成功，并找到成功的捷径，因为[中国学术成功的]竞争太激烈了。”
她说，她在哈佛大学看到的不同的“世界观和价值观体系”“让我大开眼界，重新评估我想成为什么样的人。我想回报社会。”
被鼓励去想大事
杨璐菡在丘奇的实验室一开始就遇到了挫折，差点因为英语太差而没能通过博士资格考试。这是她第一次学术挫折，但在讲述这个故事时，杨璐菡并没有表现出比她不得不 CRISPR 的另一个基因更多的情绪。“乔治要求委员会让她通过，条件是他会花更多时间为她进行英语培训，”杨璐菡说。
2014 年丘奇庆祝 60 岁生日时，一位实验室成员黑进了他的日历，查看每个学生与他安排了多少时间。“我是第一名，”杨璐菡带着一丝 Amusement 说。“[黑客]说，璐菡，你太需要帮助了，但事实并非如此。”
更重要的是，她在实验室一些最重要的实验中走在前列。2012 年，她和博士后研究员普拉尚特·马利合作研究 CRISPR-Cas9，这是一种细菌用作原始免疫系统的分子复合物；其他科学家最近让它在试管中漂浮的 DNA 的特定位置进行切割。马利和杨璐菡让单个 CRISPR 分子簇在人体和鼠细胞中一次性编辑多个基因，这是一项于 2013 年初发表的突破。尽管马利和杨璐菡作为第一作者享有平等的署名权，但该论文总是被称为“马利等人”。杨璐菡说这并没有困扰她。
不久之后，医生们找到丘奇，询问是否可以使用 CRISPR 技术改变猪的基因组，使其器官不会被人体免疫系统排斥。这个问题本身就是希望战胜经验的胜利。在 20 世纪 90 年代，包括诺华在内的少数几家制药公司总共花费了超过 20 亿美元，试图利用基因操作制造对人类友好的猪器官。
杨璐菡说：“人们认为异种移植可以解决器官短缺问题。但他们低估了必须编辑多少[基因]。” 这和 PERVs——那些猪病毒——使这些努力付诸东流；异种移植在 15 年内陷入困境。
她共同创立 eGenesis 的动机不仅是科学上的，也是文化上的。长期以来，中国一直受到全球移植外科医生界的排斥，因为它使用 囚犯作为捐赠者，这被认为是不道德的，因为囚犯可能会受到胁迫。杨璐菡说，加上中国传统认为人必须完整地埋葬或火化，“没有器官捐赠文化。中国外科医生感到非常沮丧。他们的目的是拯救患者，但[由于这些原因]，他们被移植界边缘化了。”
她说，她感到“强烈的责任感”，要帮助她的祖国数百万等待器官移植的人：“我把自己看作是一名中国科学家。能够潜在地解决中国乃至世界的巨大医疗保健和社会问题？我觉得能够从事这项工作是一种荣幸。”
自从 2013 年数百个实验室掀起 CRISPR 热潮以来，大多数实验一次只改变一两个基因，最多五个。杨璐菡的挑战是大胆的：要敲除所有 PERV 将需要十倍的改进。“但如果我们能做到，”她说，“影响将是巨大的。”
他们做到了，而且影响巨大。2015 年，丘奇实验室宣布，它已在实验室培养皿中生长的猪肾细胞中 CRISPR 编辑掉了 62 个 PERV 基因。这是一个记录，而且至今仍保持着。
杨璐菡说：“乔治总是鼓励我想得更大胆些。”
突破技术极限
杨璐菡决心要使异种移植获得成功，她也将其视为“为我打开一扇后门，以突破[基因组]技术的极限”。她解释说，首先，“异种移植需要大规模的基因组工程改造”。除了敲除相对容易的 PERV 之外，制造器官捐赠猪还需要将大量人类 DNA 插入猪基因组。“我们敲入大片段 DNA 的能力仍然有限，”杨璐菡说。
研究如何在猪身上做到这一点将为例如将抗癌基因 p53 的拷贝添加到人的基因组中指明方向。“这就是我喜欢异种移植的原因，”她说。“它是一个帮助我们评估技术的平台。”
杨璐菡之前曾因其大胆的愿景而受挫。在 2015 年的一篇报道中，《技术评论》将她描绘成探索如何使用 CRISPR 技术“工程改造完美婴儿”，其定制的 DNA 将由后代继承。杨璐菡和丘奇说，她并没有这样做，而且她英语上的困难导致了误解。《技术评论》的报道“可能是她的第一次[采访]”，丘奇说。它“描绘了一幅她正在从事人类种系项目的情景，而她当时只是在学习用于猪基因组工程的人类卵母细胞”。
《技术评论》表示，它坚持其报道：“杨璐菡非常清楚地向我们透露了一项编辑人类种系细胞的计划。不涉及婴儿，”该杂志在一份声明中说。
杨璐菡沉浸在围绕异种移植的伦理问题中，但这些问题并没有减缓她对可移植猪器官的追求。
一些学者认为，将人类生命看得比动物生命更重要在道德上是错误的，但“这么多人每天都在吃猪肉，”杨璐菡说。至于“扮演上帝”——即认为以基因编辑的方式改变猪是不道德的论点——她反驳说，“最高的道德标准是人类生命。我认为是否使用猪器官或死亡是个人的选择。但你不应该阻止其他人使用它。”
截至 3 月初，eGenesis 的两只克隆和 CRISPR 编辑的猪胎儿“离分娩只有几周了，”杨璐菡说。“我们检查了基因型，既惊讶又高兴地看到[一头代孕母亲体内的]胎儿 100% 不含 PERV。”
杨璐菡非常乐意成为一位骄傲的母亲：“我觉得我们的时代到了。”