生命始于一个谜题。在母亲子宫的视线之外，30亿个DNA代码字母如何在短短40周内转化为3D身体。胎儿形成眼睛、大脑、心脏、手指和脚趾——这些过程在时间和空间上都得到了精心的协调。生物学家已经拼凑出这个谜题的部分内容，但仍有许多空白。
现在，一批分子技术正在为科学家提供诱人的线索，让他们了解如何填补这些空白。改进的读取和解释胎儿遗传物质信息的方法正在揭示大量参与人类发育的基因，并让研究人员能够窃听出生前基因活动的嗡嗡声。他们可以看到哪些基因在关键时刻开启或关闭，并感知环境如何滋养或侵入这个过程。
即使是我们在出生时抛弃的重要生命支持系统——胎盘——也在暴露其秘密。“这真的是生殖中的一个巨大谜团，”纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院的生殖内分泌学家和不孕不育专家泽夫·威廉姆斯说。“它显然是人类发展如此关键的一部分，但却一直被研究不足。”
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到目前为止，大部分工作都依赖于在常规侵入性检查（如羊膜穿刺术）期间获得的羊水或胎盘样本。但科学家们正在关注下一步：对胎儿无创的研究，通过抽取孕妇手臂的一茶匙血液进行。通过这种方式，研究人员可以监测胎儿的发育，并最终为胎儿和母亲的各种疾病开发无创检测方法。
医生们已经在根据这些诊断结果朝着在子宫内治疗胎儿的方向发展。“这是一个激动人心的时刻，”英国伯明翰大学的胎儿医学专家马克·基尔比说。
但这并非一帆风顺。技术发展如此迅速，以至于科学家们正在努力解释它们产生的信息，并且面临着棘手的伦理困境。例如，如果无创产前检测（NIPT）揭示了一种有时会导致疾病但并非总是如此的DNA序列，医生应该怎么做？“这是我们整个社会都必须讨论的问题，”香港中文大学的临床医生和遗传学家卢煜明说，他是第一个在母亲血液中发现胎儿DNA的人。
发育工作
探测胎儿发育自然从DNA开始，DNA是生命的蓝图。发育生物学家已经通过对从蠕虫到小鼠的实验室动物的研究，收集了大量信息，识别出许多具有人类等价物的基因和过程。对患有遗传性疾病的家庭进行的细致侦查工作已经产生了更多的见解。
但下一代DNA测序技术的出现正在改变这个领域。现在，对基因组进行全部或部分测序以寻找罕见遗传疾病的原因相对容易。而且，发现正在不断积累：关键信号蛋白如何帮助细胞获得其无数的身份，以及DNA的包装如何影响大脑发育，仅举两个例子。“我们目前正处于加速理解的富矿中，”英国剑桥附近惠康信托桑格研究所的遗传学家马修·赫尔斯说。
到目前为止，大多数研究都是在出生后解析基因组。但研究人员正在努力在子宫内的胎儿身上使用相同的方法，希望改善他们可以为准父母提供的诊断和预后。例如，赫尔斯和他的同事正在研究1000名通过超声波发现结构异常的胎儿。该团队使用来自胎儿、母亲和父亲的细胞，对基因组中携带制造蛋白质指令的1-2%（外显子组）以及较小子集的整个基因组进行测序，以试图确定疾病背后的遗传因素。
研究人员希望更进一步，使用母亲的血液对整个胎儿基因组进行测序。这将使他们能够在胎儿发育的几乎所有阶段，在健康胎儿以及可能存在问题的胎儿中，轻松获得DNA。
他们说，这种方法是现实可行的。该领域正在飞速发展：卢煜明、加利福尼亚州斯坦福大学的斯蒂芬·奎克和西雅图华盛顿大学的基因组科学家杰伊·申杜尔发表了大量论文，提高了科学家们从漂浮在母亲血液中的微量DNA分析胎儿基因组的分辨率。他们现在可以计算胎儿染色体的数量，并且正在开发越来越精确的基因组测序方法。原则上，他们现在可以检测DNA序列中可能导致遗传疾病的单字母变异，并且正在建立他们发现某些发育障碍的突变的能力，而这些突变在父母双方中都不存在。已经成立了几家公司来开发这些技术。
在最新的技术在实验室或诊所得到广泛应用之前，还有一些障碍需要克服。其中之一是成本。全基因组测序正在变得越来越便宜，但研究人员通常需要多次重复测序以提高结果的分辨率。但研究人员相信这些障碍不会一直存在。“这里还有工作要做，但从技术角度来看，这不是一个无法解决的问题，”申杜尔说。
解释结果将是另一个棘手的问题。并非所有的DNA改变都会导致疾病。即使个体携带特定的突变，科学家们也不能确定它总是会导致疾病。
但科学家们表示，随着成本下降，他们将能够对足够多的基因组进行测序，以了解哪些突变以高概率预测疾病。然后，他们希望看到无创全基因组测序在怀孕期间被用作筛查工具。“你可以想象，这种方法对于诊断代谢和免疫系统疾病非常有用，在这些疾病中，你希望在婴儿出生时就立即对其进行治疗，”奎克说。
甚至在出生之前也可能成为一种选择。一个科学家团队已经在临床试验中使用特定基因的下一代测序技术来诊断胎儿的脆骨病，该临床试验使用干细胞在子宫内治疗该疾病。研究人员目前通过侵入性采样技术获得胎儿细胞，但目标是转向无创检测。
完整文本
DNA只是人类发育故事的开始。研究人员渴望了解基因组中的指令如何在胎儿生长过程中在时间和空间上展开，以及这在疾病期间如何出错。因此，许多人专注于RNA分子，细胞使用RNA分子复制，然后作用于一组给定的DNA指令。这带来了新的挑战。RNA分解得非常快，因此比DNA更难处理，尤其是在试图从母亲的RNA中分离出胎儿的RNA输出（其转录组）时。
为了简化事情，临床医生和遗传学家戴安娜·比安奇（Diana Bianchi），现任马里兰州贝塞斯达国家儿童健康与人类发展研究所所长，首先开始研究羊水的转录组，羊水中含有来自胎儿和胎盘的自由漂浮的RNA。在过去的十年中，她的团队通过妊娠中期和晚期（来自羊膜穿刺术期间丢弃的样本）以及足月（来自剖腹产期间收集的样本）构建了有趣的基因活动快照，以及一些使用母体血液的工作，母体血液中带有来自胎儿、母亲和胎盘的自由漂浮的RNA片段。
她已经展示了足月胎儿如何开启婴儿准备出生时可能预期会开启的基因类型——包括与肺和肠道生理学、能量代谢、免疫系统和眼睛相关的基因。与嗅觉相关的基因也增强了，“我们认为这具有一定的进化优势”，比安奇说，“因为婴儿需要知道自己母亲的气味，这是为了生存”。
比安奇的大部分工作都集中在受染色体异常影响的胎儿的羊水样本上，例如唐氏综合征（多一条21号染色体）和爱德华兹综合征（多一条18号染色体）。她发现，整个基因组的基因活动都是异常的，而不仅仅是在额外的染色体上，甚至在脑发育所需的基因中也是如此。她还发现，患有唐氏综合征的胎儿的细胞会因代谢副产物而受到损害，这种情况被称为氧化应激。
这提出了在子宫内治疗胎儿以减轻与唐氏综合征相关的认知障碍的诱人可能性。为了探索这一点，比安奇的团队比较了患有和未患有唐氏综合征的胎儿以及该综合征小鼠模型的转录组数据，以找出与该疾病相关的模式。然后，他们在一个数据库中搜索可能逆转某些异常模式的分子，包括一些已经批准用于人类的药物。
他们将其中一种分子（称为芹菜素）喂给怀孕的“唐氏综合征”小鼠，并在未发表的数据中发现，后代比那些母亲没有获得该化合物的后代具有更好的记忆力，并且更快地达到了发育里程碑。“并非一切都变得更好，但某些领域确实有所改善，”比安奇说。“我们感到非常鼓舞。”
比安奇和该领域的其他研究人员现在正在寻求以无创方式获取有关胎儿RNA的更详细信息的方法。直到最近，这项工作都是使用称为微阵列的设备完成的，该设备允许科学家检测已知的RNA序列。尽管它们很有价值，但它们提供的见解有限，因为关于转录组的许多内容仍然是神秘的。一种称为RNA-seq的下一代DNA测序技术揭示了转录组的全部复杂性，并更准确地量化了每种RNA类型。
研究人员已经表明，这种方法是可能的。例如，在2014年，奎克的团队使用RNA-seq结合其他方法，检查了孕妇的血液样本，以检测可能起源于胎儿和胎盘的RNA。他们可以追踪转录本在整个妊娠三个月内的潮起潮落，包括对正常大脑发育至关重要的基因的活动。现在，他们正在寻找可能深入了解与妊娠相关的疾病（如先兆子痫）的转录本，在先兆子痫中，胎盘问题会导致母亲出现危险的高血压。
胎盘也是威廉姆斯和纽约市洛克菲勒大学的RNA生物学家托马斯·图施尔领导的RNA-seq项目的重点。他们专注于microRNA（miRNA），这是一种已知可以控制基因活动的RNA，希望深入了解胎盘生物学，并为先兆子痫和其他妊娠疾病设计早期预警测试。威廉姆斯说，现有的测试，例如检查母亲尿液中的蛋白质，直到母亲已经开始出现器官损伤时才显示出疾病。他的团队希望使用miRNA无创地监测胎盘，并在损伤发生之前检测到先兆子痫。
但他说，这些方法仍然需要更多的工作来确保准确性和可重复性，然后才能充分发挥其潜力。
环境影响
谜题的第三部分是子宫内的条件如何影响胎儿发育。研究人员早就知道，在这个微妙时期，环境暴露会影响人一生的健康。例如，母亲在怀孕期间吸烟的婴儿在子宫内生长较慢，患呼吸系统疾病和肥胖症的风险增加，研究表明，吸烟会改变胎盘的转录组。
环境产生这种影响的一种方式是通过改变DNA和包装基因组的蛋白质上的化学标记——从而在不改变DNA序列的情况下改变基因的活动。这些“表观遗传”标记中研究最多的是甲基，当甲基添加到DNA或从DNA中移除时，会增强或沉默基因活动。研究人员正在使用微阵列以及一种称为亚硫酸氢盐测序的DNA测序形式，来揭示母体血液和胎儿样本中整个基因组的这些甲基化模式。
这包括至关重要的胎盘。加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的发育生物学家温迪·罗宾逊说，对胎盘组织的研究中最令人惊讶的是胎盘甲基化是多么动态。妊娠中期到晚期最显著的变化发生在与免疫系统功能相关的基因中，这可能反映了胎盘作为母亲免疫细胞和胎儿之间调解者的作用。
研究人员渴望了解妊娠期和吸烟等环境侵袭后DNA甲基化的变化。事实上，研究已经表明，怀孕期间吸烟可能导致胎盘DNA中甲基化模式的改变。卢煜明的小组已经表明，它可以对血液样本中的胎儿DNA进行亚硫酸氢盐测序。但罗宾逊说，解开环境与表观遗传学之间联系的复杂性使得目前很难对这些样本得出明确的结论。因此，研究人员目前专注于胎盘组织的研究。
棘手的伦理问题
科学家和生物伦理学家说，所有这些技术的承诺都引发了一些应该尽早而不是晚些时候讨论的问题——尤其是在于人们对市场上已有的NIPT测试表示担忧。这些测试已经迅速传播：自从2011年开始商业化以来，用于检测染色体缺失或多余（非整倍体）的NIPT现在已在至少90个国家使用。数百万女性已经接受了这些测试。
比安奇说，用于检测非整倍体的NIPT是一项巨大的进步。在全球范围内，它使羊膜穿刺术等侵入性手术减少了70%，而这些手术有引发流产的小风险。但她说，NIPT无法可靠地诊断非整倍体：它是一种筛查，必须使用其他更具侵入性的诊断测试来跟进结果。尽管如此，一些女性仅根据NIPT结果就选择终止妊娠。诸如此类的担忧已导致多个协会发布立场声明，为如何为患者提供咨询提出建议。
社会科学家说，草率地谈论妊娠的表观遗传学可能会导致女性因婴儿的健康不佳而成为替罪羊，而肥胖和妊娠糖尿病等问题可能源于多种因素，包括贫困和医疗保健获取困难。
研究人员说，女性还必须为意外的发现做好准备——不仅仅是关于她们的胎儿。在一些案例中，无创胎儿筛查发现了孕妇未确诊的癌症和疾病，如狼疮。测序有时会揭示胎儿DNA变异，这些变异会增加日后患病风险，如乳腺癌或神经退行性疾病。医学研究人员表示，即使发明和发现的飞速发展超过了他们解释结果的能力，临床医生也必须准备好与患者分享的内容。
申杜尔说，在知情权与揭示DNA变异存在可能造成的潜在危害之间取得平衡总是很困难的——尤其是当科学家不确定该变异会产生什么影响时。“这只会变得非常棘手。”