人们对人脑的第一印象之一就是其错综复杂的丘陵和山谷地貌。这些褶皱来源于大脑皮层，一层两到四毫米厚的凝胶状组织，其中充满了神经元，有时被称为灰质，它调节着我们的感知、思想、情感和行为。其他大脑容量较大的哺乳动物，如鲸鱼、狗和我们的大猿亲戚，也都有褶皱的皮层，每种动物都有其自身独特的褶皱模式。但是，小脑容量的哺乳动物和其他脊椎动物的大脑相对光滑。大型哺乳动物的皮层在进化过程中显著扩张，远远超过了颅骨的扩张。事实上，一块摊平的人类皮层的表面积——相当于一块特大号披萨——是颅腔内表面积的三倍。因此，人类和其他聪明物种的皮层能够塞进颅骨的唯一方法就是折叠。
这种折叠不是随机的，不像一张揉皱的纸。相反，它呈现出一种在人与人之间一致的模式。这种折叠最初是如何发生的？由此产生的地形能揭示什么关于大脑功能的信息吗？新的研究表明，一个神经纤维网络在发育过程中物理性地将柔软的皮层拉成形，并在整个生命过程中将其固定到位。发育过程中或之后，由于中风或损伤，对该网络的干扰可能会对大脑形状和神经交流产生深远的影响。因此，这些发现可能会为诊断和治疗某些精神障碍患者提供新的策略。
几个世纪以来，科学家们一直在思考大脑的复杂形态。19世纪早期，德国医生弗朗茨·约瑟夫·加尔提出，一个人的大脑和颅骨形状可以充分说明这个人的智力和性格——这是一种被称为颅相学的理论。这种有影响力的，尽管在科学上没有根据的观点，导致了对“罪犯”、“堕落者”和“天才”大脑的收集和研究。然后，在19世纪后期，瑞士解剖学家威廉·希斯提出，大脑的发育是一个由物理力引导的事件序列。英国博学家达西·汤普森在此基础上发展，表明许多结构（生物的和无生命的）的形状都是物理自组织的结果。
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尽管早期的这些猜想具有启发性，但最终还是淡出了人们的视野。颅相学被称为伪科学，现代遗传学理论使生物力学方法在理解大脑结构方面黯然失色。然而，最近，来自新型脑成像技术的证据，在复杂的计算分析的辅助下，为19世纪的一些观点提供了新的支持。
1997年，有迹象表明希斯和汤普森在他们关于物理力塑造生物结构的观点上走对了路。圣路易斯华盛顿大学的神经生物学家戴维·范·埃森在《自然》杂志上发表了一个假设，他认为，连接皮层不同区域的神经纤维，从而使它们能够相互交流，产生小的张力，拉动这种凝胶状组织。在人类胎儿中，皮层开始时是光滑的，并且在发育的头六个月内基本上保持这种状态。在那段时间里，新生神经元发出它们的细长纤维，或轴突，与皮层其他区域的目标神经元的接受成分，或树突连接。然后，轴突被束缚在树突上。随着皮层的扩张，轴突变得越来越紧绷，像橡皮筋一样伸展。在妊娠中期后期，当神经元仍在出现、迁移和连接时，皮层开始折叠。到出生时，皮层或多或少完成了发育，并获得了其典型的褶皱形态。
范·埃森认为，通过无数轴突连接的强连接区域，在发育过程中会通过沿束缚轴突的机械张力被拉得更近，从而在它们之间产生向外的凸起，或脑回。相比之下，一对弱连接区域会漂移分开，被山谷或脑沟隔开。
现代神经通路追踪技术使得检验皮层的通信系统也负责塑造大脑的假设成为可能。根据一个简单的力学模型，如果每个轴突都施加少量力，那么连接强连接区域的轴突的合力应该拉直轴突路径。使用一种称为逆行追踪的工具，将染料注射到皮层的一小块区域，染料会被轴突末梢吸收，并反向运输到母细胞体，这样就可以显示哪些区域向注射部位发送轴突。此外，该方法还可以揭示一个区域的连接有多密集，以及它们的轴突路径呈现什么形状。我们对猕猴大脑中大量神经连接进行的逆行追踪研究表明，正如预测的那样，大多数连接遵循直线或略微弯曲的路径。而且，连接越密集，它们往往越直。
神经连接的雕塑力在人脑左右半球语言区域之间的形状差异中尤为明显[参见诺曼·格什温德的《人脑的特化》；《大众科学》，1979年9月]。以西尔维亚裂隙的形式为例，这是一个突出的脑沟，分隔了额叶和后语言区域。大脑左侧的裂隙比右侧的裂隙浅得多。这种不对称性似乎与一个称为弓状束的大纤维束的解剖结构有关，弓状束围绕裂隙延伸，连接额叶和后语言区域。基于这一观察，以及左半球在大多数人中主要负责语言的事实，我们在2006年发表的一篇论文中假设，左侧的弓状束比右侧的弓状束更密集。许多人脑成像研究证实了这种不对称的纤维密度。从理论上讲，那么，较大的纤维束应该具有更大的拉力，因此比右侧的束更直。然而，这个假设尚未得到检验。
机械力塑造的不仅仅是大脑皮层的大尺度特征。它们也对其分层结构产生影响。皮层由细胞的水平层组成，像多层蛋糕一样堆叠起来。大多数区域有六层，这些区域中的各个层在厚度和组成上各不相同。例如，控制主要感觉的皮层区域有较厚的第4层，而控制随意运动功能的区域有较厚的第5层。与此同时，皮层的联合区域——它是思维和记忆等的基础——有较厚的第3层。
这种层状结构的变化已经被用来将皮层划分为专门的区域超过100年，其中最著名的是德国解剖学家科尔比尼安·布罗德曼，他创建了一张皮层地图，至今仍在使用。折叠会改变各层的相对厚度，就像弯曲一叠海绵一样。在脑回中，皮层的顶层被拉伸变薄，而在脑沟中，顶层被压缩变厚。在皮层的深层，关系是相反的。
基于这些观察，一些科学家曾提出，虽然各层和神经元的形状会随着拉伸或压缩而改变，但皮层的总面积和它所包含的神经元数量是相同的。如果是这样，厚的区域（如脑回的深层）应该比皮层的薄区域包含更少的神经元。这种被称为等距模型的模型假设，在发育过程中，神经元首先迁移到皮层，然后皮层折叠。为了便于理解，想象一下折叠一袋米。袋子的形状会改变，但其容量和米粒数量在折叠前后是相同的。
我们对猕猴前额叶皮层区域神经元密度的调查表明，等距模型是错误的。使用基于前额叶皮层代表性样本的估计，我们确定脑回的深层与脑沟的深层一样，神经元密度很高。而且由于脑回的深层更厚，因此实际上脑回单位面积下的神经元比脑沟多。
我们的发现暗示，塑造脑回和脑沟的物理力也影响神经元迁移。人类的发育研究支持了这一观点。神经元向皮层的迁移和皮层的折叠并非依次发生，而是在时间上部分重叠。因此，当皮层折叠时，由此产生的各层拉伸和压缩很可能会影响发育后期迁移到皮层的新生神经元的通过，这反过来会影响皮层的组成。
此外，单个神经元的形状也因其在皮层中的位置而异。例如，位于脑回深层的神经元从两侧受到挤压，看起来是细长的。相比之下，位于脑沟深层的神经元被拉伸，看起来是扁平的。这些细胞的形状与皮层折叠时受机械力改造是一致的。弄清楚脑回和脑沟中神经元形状的这种系统性差异是否也会影响它们的功能，将是一个有趣的挑战。
我们的计算机模拟表明它们确实会：例如，由于皮质片在脑回中比在脑沟中厚得多，因此撞击脑回底部神经元树突的信号必须比撞击脑沟底部神经元树突的信号行进更远的距离才能到达细胞体。研究人员可以通过记录整个起伏的皮层景观中单个神经元的活动来测试这些物理差异对神经元功能的影响——据我们所知，这项工作尚未开展。
为了充分理解形态和功能之间的关系，科学家们将需要观察大量的大脑。好消息是，现在我们可以使用无创成像技术（如结构性磁共振成像）观察活体人脑，并在计算机上以三维方式重建它，我们能够收集到大量大脑的图像——远远多于任何经典的死后大脑收集品中所收录的数量。研究人员正在系统地研究这些广泛的数据库，使用复杂的计算机程序来分析大脑形状。这项研究的关键发现之一是，健康人的皮层褶皱与那些在发育早期（当神经元、连接和褶皱形成时）开始患有精神疾病的患者的皮层褶皱之间存在明显的差异。纤维连接和褶皱之间的机械关系可以解释这些与常态的偏差。
对这种潜在联系的研究仍处于早期阶段。但在过去几年中，一些研究团队报告称，精神分裂症患者的大脑与正常人的大脑相比，总体皮层折叠减少。这些发现是有争议的，因为褶皱畸变的位置和类型因人而异。然而，我们可以肯定地说，精神分裂症患者和健康人之间的大脑形状通常存在差异。专家们通常将精神分裂症归因于神经化学平衡的紊乱。新的研究表明，大脑通信系统的电路中还存在缺陷，尽管缺陷的性质仍然未知。
被诊断患有自闭症的人也表现出异常的皮层褶皱。具体而言，与健康受试者相比，他们的一些脑沟似乎更深，位置略有偏差。鉴于这一发现，研究人员已开始将自闭症视为一种由大脑错误连接引起的疾病。对大脑功能的研究支持了这种观点，表明在自闭症患者中，附近皮层区域之间的交流增加，而远处区域之间的交流减少。因此，这些患者难以忽略不相关的事物，并在适当时转移注意力。
精神障碍和学习障碍也可能与皮层层组成中的异常有关。例如，在20世纪70年代后期，哈佛医学院的神经学家阿尔伯特·加拉布尔达发现，在阅读障碍症中，构成大脑皮层主要通信系统的锥体神经元从它们在额叶皮层的语言和听觉区域层中的正常位置移位。精神分裂症也可能在皮层结构上留下印记：受影响个体的某些额叶皮层区域的神经元密度异常。皮层层中神经元的异常分布会扰乱它们的连接模式，最终损害神经系统在通信中的基本功能。研究人员才刚刚开始探索自闭症患者的皮层结构异常，这可能会进一步阐明这种令人困惑的疾病。
需要更多的研究来确定其他在发育过程中发生的神经系统疾病是否也会导致皮层层中神经元的数量和位置发生变化。将精神分裂症和自闭症视为影响神经网络的疾病，而不是大脑的局部区域，可能会为诊断和治疗带来新的策略。例如，患有这些疾病的患者可能会从执行需要大脑不同部位参与的任务中获益，就像阅读障碍症患者从使用视觉和多模式辅助学习中受益一样。
现代神经影像学方法也使科学家能够检验颅相学的观点，即皮层褶皱或不同大脑区域的灰质数量可以揭示一个人的才能。在这里，形态和功能的联系也充满了困难。这种联系在那些经常进行明确协调的精神和身体锻炼的人身上最为清晰。
专业音乐家提供了一个这样的例子。这些需要大量练习的个体，在控制其特定乐器的大脑皮层运动区域中，与非音乐家存在系统性差异。然而，能够区分更广泛的精神才能的清晰褶皱模式仍然难以捉摸。
我们还有很多东西需要解开。首先，我们还不了解单个脑回是如何获得其特定大小和形状的，就像我们不了解个体之间耳朵或鼻子形状变异的发育基础一样。变异是一个非常复杂的问题。模拟皮层发育过程中神经元之间各种物理相互作用的计算模型可能会在未来阐明这个问题。然而，到目前为止，由于物理相互作用的复杂性和可用的发育数据量有限，这些模型还非常初步。
学者们也渴望更多地了解皮层是如何发育的。我们的愿望清单之首是构成其广泛通信系统的许多不同连接的详细时间表。通过标记动物的神经元，我们将能够确定皮层的不同部分在子宫中何时发育，这反过来将使科学家能够通过实验修改不同层或神经元的发育。关于发育顺序的信息将有助于揭示导致大脑形态和功能异常的事件。具有截然不同症状的一系列神经系统疾病，如精神分裂症、自闭症、威廉姆斯综合征、儿童癫痫和其他疾病中所见，可能是发育不同时期发生的病理学的结果，并且以不同的方式影响恰好在过程出错时正在出现、迁移或连接的区域、层和神经元集合。
可以肯定的是，机械力并非塑造大脑的唯一因素。对大脑形状的比较表明，近亲的大脑比无关人员的大脑更相似，这表明遗传程序也在起作用。也许遗传过程控制着皮层发育的时间，而简单的物理力在神经细胞出生、迁移并在自组织方式中相互连接时塑造着大脑。这种结合可能有助于解释个体之间主要褶皱的显著规律性，以及即使在同卵双胞胎中也存在差异的小褶皱的多样性。
关于大脑形状的许多当前概念已经从一个多世纪前首次提出的观点中完全回归，包括大脑形状和大脑功能之间存在联系的观点。对正常受试者和脑部疾病患者群体的大脑形状的系统比较证实，大脑的地貌确实与精神功能和功能障碍相关。
但是，即使有了测量大脑的先进成像方法，专家们仍然无法在看到天才或罪犯的大脑时认出它们。结合遗传学和物理原理的新型皮层折叠模型将帮助我们整合我们所知道的关于形态、发育和连接性的知识，以便我们最终能够解开大脑的这些和其他秘密。