基因组企业家 Craig Venter 创建了一种合成细胞，它包含了任何已知独立生物体中最小的基因组。该细胞具有 473 个基因的功能，是他团队 20 年来将生命简化为最基本要素，并以此从头设计生命的追求中的一个里程碑。
Venter 共同创立了一家旨在利用合成细胞生产工业产品的公司，他说这项壮举预示着定制细胞的创建，用于制造药物、燃料和其他产品。但是，强大的“基因编辑”技术爆炸式发展，使得相对容易和有选择地调整基因组成为可能，这引发了一个令人担忧的问题：当你可以简单地调整已存在的东西时，为什么要费劲制造新的生命？
J. Craig Venter 博士
图片来源：J. Craig Venter 研究所
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与 2010 年制造的第一个合成细胞不同，在 2010 年，Venter 在加利福尼亚州拉霍亚的 J. Craig Venter 研究所的团队复制了一个现有的细菌基因组并将其移植到另一个细胞中，而最小细胞的基因组与自然界中的任何东西都不同。Venter 说，该细胞在 3 月 24 日在《科学》杂志上发表的论文中进行了描述，它构成了一个全新的、人造的物种。
伦敦帝国理工学院的合成生物学家保罗·弗里蒙特（Paul Freemont）说：“构建整个基因组的想法是合成生物学的梦想和承诺之一。”他没有参与这项工作。
从头设计和合成基因组仍然是一种利基追求，并且在技术上要求很高。相比之下，基因编辑的使用正在飙升——其最著名的工具CRISPR–Cas9，已经在工业、农业和医学领域获得了广泛应用，马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的基因组科学家乔治·丘奇（George Church）指出，他与 CRISPR 合作。“付出较少的努力，CRISPR 就出现了，突然间有 30,000 人（如果不是更多）在实践 CRISPR。”
当 Venter 的团队开始将其生命缩小到最基本要素的努力时，微生物学家刚刚开始表征细菌免疫系统，科学家最终将采用并将其命名为 CRISPR。在 1995 年的《科学》杂志上发表的论文中，Venter 的团队对生殖支原体（一种性传播微生物，其基因组是任何已知的自由生活生物体中最小的）的基因组进行了测序，并绘制了其 470 个基因的图谱。通过逐一灭活基因并测试该细菌是否仍然可以发挥作用，该小组将此列表缩小到了 375 个看起来必不可少的基因。
检验此假设的一种方法是制造一个仅包含这些基因的生物体。因此，Venter 与他的亲密同事 Clyde Hutchison 和 Hamilton Smith 及其团队一起，开始通过将化学合成的 DNA 片段连接在一起来从头构建最小的基因组。这项工作需要开发新技术，但到 2008 年，他们已使用此方法制造了基本上完全复制的生殖支原体基因组，其中还包括数十个无功能的 DNA“水印”片段。
但是天然生殖支原体细胞的生长缓慢促使他们转向更多产的牛支原体。这一次，他们不仅合成了它的基因组，并用水印标记了他们的名字和著名语录，而且还将其植入了另一个已清空自身基因组的细菌中。
由此产生的“JCVI-syn1.0”细胞于 2010 年 1 被公开，并被（许多人说是夸张地）称为合成生命曙光。（这一壮举促使美国总统巴拉克·奥巴马启动了生物伦理审查，并促使梵蒂冈质疑 Venter 关于他创造了生命的说法。）但是，该生物的基因组是通过复制现有方案而不是通过设计来构建的，并且其超过 100 万个 DNA 碱基的膨胀基因组绝不是最小的。
为了完成其设计最小基因组的长期目标，Venter 的团队设计并合成了 483,000 个碱基、471 个基因的牛支原体染色体，他们从中去除了负责产生可在外部提供的营养物质的基因和其他遗传“漂浮物”。但这并没有产生可存活的生物体。
因此，在进一步的举措中，该团队开发了一种“设计-构建-测试”周期。它将牛支原体基因组分解为八个 DNA 片段，并将它们混合搭配以查看哪些组合产生了可存活的细胞；从每个周期中吸取的教训告知了下一个设计中包含哪些基因。此过程突出了不编码蛋白质但仍然需要存在的 DNA 序列，因为它们指导基本基因的表达，以及执行相同基本任务的基因对——当此类基因一次删除一个时，两者都会错误地看起来是可有可无的。
最终，该团队发现了 531,000 个碱基、473 个基因的设计，该设计被称为 JCVI-syn3.0（syn2.0 是一个不太简化的中间体）。与例如牛支原体的 1 小时和生殖支原体的 18 小时相比，Syn3.0 的复制时间为 3 小时，相当可观。
“这句理查德·费曼的名言‘我不能创造的东西，我就不了解’，这个原则现在得到了服务，”瑞士苏黎世瑞士联邦理工学院（ETH）的合成生物学家 Martin Fussenegger 说。“你可以添加基因，看看会发生什么。”
由于 Syn3.0 的几乎所有营养物质都是通过生长培养基提供的，因此其基本基因往往是那些涉及细胞工作的基因，例如制造蛋白质、复制 DNA 和构建细胞膜。令人震惊的是，Venter 说他的团队无法确定 syn3.0 基因组中 149 个基因的功能，其中许多基因存在于其他生命形式中，包括人类。“我们不了解三分之一的生命基本原理，我们现在正试图找出答案，”他说。
这让 Fussenegger 震惊了。“我们已经对这个星球上的一切进行了测序，但我们仍然不知道 149 个对生命最基本的基因！”他说。“这是我最想知道的最酷的事情。”
Syn3.0 对合成生物学的持久影响仍然是一个悬而未决的问题。“我认为这有点像乔治·马洛里时刻，”丘奇说，他指的是 1924 年试图成为第一个登上珠穆朗玛峰的英国登山家。“‘因为它在那里’是他攀登珠穆朗玛峰的借口。”
丘奇说，基因编辑技术仍将是大多数需要少量基因改变的应用的首选，而基因组设计将适用于特殊应用，例如重新编码整个基因组以整合新的氨基酸。Fussenegger 认为，基因编辑将成为疗法的首选方法，但从头开始编写基因组将吸引那些对基因组如何进化等基本问题感兴趣的科学家。
即使是 Venter 也承认，syn3.0 的基因组虽然是新的，但它是通过试错法设计的，而不是基于对如何构建功能性基因组的基本理解。但他预计会有快速改进，并认为从头开始合成基因组将成为操纵生命的首选方法。“如果你想做一些改变，CRISPR 是一个很棒的工具，”他说。“但是，如果你真的在制造新东西并且正在尝试设计生命，CRISPR 就无法帮助你实现目标。”
本文经许可转载，并于 2016 年 3 月 24 日首次发表。