过去几十年，人们付出了巨大的努力来寻找从精神分裂症到自闭症等神经系统疾病的基因根源。但到目前为止，挑选出的基因只提供了粗略的线索。例如，即使是已确定的自闭症最重要的遗传风险因素，也可能只占所有病例的百分之几。
许多挫败感源于人们意识到，提高疾病风险的关键突变往往是罕见的，因为它们不太可能遗传给后代。更常见的突变只会带来很小的风险（尽管当在整个人群中计算时，这些风险会变得更加显着）。还有其他几个地方可以寻找缺失的风险负担，最近出现了一个令人惊讶的可能来源——这个想法颠覆了生物学的一个基本原则，并让许多研究人员对一个全新的研究途径感到兴奋。
公认的教条认为——尽管体内每个细胞都包含自己的 DNA——但每个细胞核中的遗传指令都是相同的。但新的研究现在证明这个假设是错误的。实际上，体细胞（非性细胞）中存在多种自发突变来源，导致每个人都包含多种基因组——研究人员将这种情况称为体细胞嵌合现象。“这个想法在 10 年前还像是科幻小说，”宾夕法尼亚大学的生物化学家詹姆斯·埃伯温说。“我们被教导说每个细胞都有相同的 DNA，但事实并非如此。” 有理由认为体细胞嵌合现象可能在大脑中尤其重要，尤其因为神经基因非常活跃。
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一篇由脑体细胞嵌合网络 (BSMN) 于四月 28 日在Science杂志上发表的论文概述了一个研究议程，该议程旨在使用新技术探索每个细胞中发现的遗传多样性，并调查此类突变是否与多种神经系统疾病有关联。“该领域对探索嵌合现象非常感兴趣，但没有资金，”国家心理健康研究所基因组学研究协调办公室主任托马斯·莱纳说，该研究所目前正在最初三年内向 BSMN 投入 3000 万美元的资金，其中两年已经过去。
该联盟由美国 15 个机构的 18 个研究团队组成，他们可以访问从健康人和患有精神分裂症、自闭症、双相情感障碍、图雷特综合征或癫痫症的人身上采集的死后脑组织库。每个团队都在处理不同的样本。“其中涉及许多新技术应用和开发，以及大量将成为资源的数据，”莱纳说。“我们还想了解是否与新技术有关联，因此我们鼓励研究人员纳入患有各种神经系统疾病的个体的大脑库。”
在该联盟之前进行的研究已经证实，嵌合现象是常见的。一份报告估计，小鼠大脑中每个神经元可能存在数百个遗传密码单字母变化（单核苷酸变异，或 SNV）。另一份报告发现人类神经元中超过 1,000 个。这些发现表明，体细胞嵌合现象是常态，而非例外，每个神经元可能都具有与其连接的神经元不同的基因组。体细胞突变的主要原因与细胞分裂时发生的 DNA 复制过程中的错误有关——神经祖细胞在脑发育过程中经历数百亿次细胞分裂，迅速增殖以产生成熟大脑中估计的 800 亿个神经元。每个细胞都携带所有其他细胞遗传物质的副本的形象开始褪色——这是有充分理由的。基因测序通常不会捕获每个细胞中的体细胞突变。“你得到的是该人基因组的某种平均值，但这并没有考虑到该人可能存在的任何大脑特异性突变，”弗吉尼亚大学的主要研究作者迈克尔·麦康奈尔说。
2012 年的一项研究发现，患有偏侧巨脑症儿童的大脑中存在体细胞突变，偏侧巨脑症是一种发育障碍，其中一个半球增大，导致癫痫和智力障碍。突变存在于脑组织中，但并非总是存在于血液或未受影响的大脑区域的细胞中，并且仅在受影响区域的一小部分细胞（约 8% 至 35%）中存在。此类研究表明，体细胞突变会导致特定细胞群增殖并导致皮质畸形，这让研究人员想知道体细胞突变是否也可能在更复杂的疾病中发挥作用。
成熟的神经元停止分裂，是体内寿命最长的细胞之一，因此突变会一直存在于大脑中。“在皮肤或肠道中，细胞会在一个月或一周内更新，因此体细胞突变不太可能持续存在，除非它们形成癌症，”麦康奈尔说。“这些突变将永远存在于你的大脑中。” 这可能会改变神经回路，从而增加患神经精神疾病的风险。“在精神疾病方面，我们目前还不太了解，这在很大程度上是目标 [找到答案]，”麦康奈尔说。“这是一个很好的假设，但需要这项大型的多团队努力才能真正解决它。” 为了进行调查，该联盟将对对照组和患者样本的大脑 DNA 进行测序。“在你到达目的地之前，你必须有一张地图，这将有助于构建体细胞突变地图，这些突变有可能影响神经功能和疾病，”未参与这项新研究的埃伯温说。“因此，该联盟对于神经科学至关重要。”
需要探索的一个问题是，与脑部疾病相关的基因是否可能携带体细胞突变。麦康奈尔说，特定基因仅能解释一小部分病例的事实可能是因为研究人员只在种系（性细胞）中寻找。“也许这个人在其种系中没有突变，但他们的一些神经元却有。” 体细胞嵌合现象也可能有助于神经多样性。“这可能解释了为什么每个人都不同——这不仅仅是环境或基因组的问题。还有其他原因，”加州大学圣地亚哥分校的神经科学家艾莉森·穆奥特里说，她不是该联盟的成员。“随着我们对体细胞嵌合现象的更多了解，我认为它对个体差异以及你在自闭症等疾病中发现的 [症状] 谱的贡献将变得清晰。”
体细胞突变可能发生在多种情况下。它们可能在 DNA 复制过程中或因 DNA 损伤（由自由基或环境压力引起）而出现，并与不完善的修复机制相结合。除了 SNV 外，称为插入缺失的突变（涉及小 DNA 序列的插入和缺失，通常为数十个核苷酸）也经常发生。更大、更罕见的突变包括染色体的结构变化，无论是整条染色体的获得或丢失，还是拷贝数变异 (CNV)，其中 DNA 长片段（覆盖多个基因）的重复次数发生改变。在基因组内，还存在移动遗传元件，它们几乎像寄生虫一样，四处跳跃或复制自身，并将自身插入基因组的其他位置，似乎是为了确保它们的生存。这些奇怪的实体本身就是一个活跃的研究领域：它们在这里很重要，因为它们可以引起体细胞突变，包括一种称为移动遗传元件插入 (MEI) 的类型。 它们 的开启方式与参与产生新神经元的基因相同，这使得它们在发育过程中在大脑中特别活跃。
该论文概述了研究这些突变的三种方法。第一种方法是使用技术从大量脑组织中测序整个基因组。这种技术可以检测到许多变异，但最稀有的类型会被大量组织中的细胞稀释。“与 SNV 相比，大型 CNV 和移动元件更难在大量组织中检测到，”麦康奈尔说。此外，这种方法无法揭示细胞类型之间突变如何变化。这可以通过一种称为分类池的技术部分解决，该技术将神经元从其他不需要的细胞类型中分离出来。然而，将有助于该联盟的最重要的最新进展是允许对单个细胞的基因组进行测序的技术的出现。“通过进入单个细胞，我们可以将 [我们发现的] 与相邻细胞进行比较，并说，‘啊哈，它们是不同的！’ 这项进步使我们能够真正向前迈进，”穆奥特里说。“我非常兴奋——这是生物学和神经科学领域全新事物的开始。”
该项目资助到 2020 年，并将公开所有数据——对于某些结果，这应该在 12 到 24 个月内实现。“将生成大约 10,000 个测序数据集，我们将把这些数据放在数据库中，供科学界更深入地挖掘，”麦康奈尔说。还有计划与其他 NIMH 计划合作，包括 BrainSpan（绘制脑发育过程中基因表达图谱）和 psychENCODE（绘制大脑表观基因组图谱，表观基因组是指环境驱动的 DNA 修饰，这些修饰会影响基因活动，但不会改变遗传密码）。“这应该会启动一个重要的研究领域，”莱纳说。“我们希望它能让我们了解大脑中嵌合现象的概况以及嵌合现象对精神障碍的贡献，但我不期望能找到所有答案。” 这些见解最终可能导致发现新的遗传靶点，用于治疗一系列难以治疗的疾病。
“这是一项探索性研究；我们正在了解这种现象，”穆奥特里说。它将有多重要目前尚不清楚，但“通过弄清楚它是如何运作的，我们可能会发现新的治疗机会。”