大约五年前，哥伦比亚大学杰出的神经科学家埃里克·坎德尔被一位电台采访者问及关于大脑还存在哪些谜团。“几乎所有，”坎德尔回答道。这样的说法并没有贬低神经科学自意大利医生卡米洛·高尔基和西班牙解剖学家圣地亚哥拉蒙·卡哈尔绘制出第一批神经元图以来一个多世纪里取得的巨大进步。但像坎德尔这样的人保持谦逊。他们知道，每次神经科学家提高观察大脑的分辨率时，他们都会发现新的、难以想象的复杂程度。
艾伦脑科学研究所的研究人员及其同事于8月21日在《自然》杂志上发表了一项新研究，他们正是这样做的。它揭示了艾伦研究所称之为“迄今为止最详细的人脑‘零件清单’”。为了提醒我们还有多少未知，该清单仅关注人脑的一个部分。但是，通过使用基因表达——从DNA转录到制造蛋白质的RNA——作为分类细胞的方法，该研究的作者在该脑区域定义了75种不同的细胞类型，他们现在认为整个大脑中可能存在数千种细胞类型，远远超过之前的认知。此外，当科学家比较人类和小鼠的细胞类型时，他们发现大多数人类脑细胞在小鼠大脑中都有对应物，但也存在显著差异。这些差异可能会影响大脑回路，并可能解释为什么在小鼠身上进行的绝大多数治疗药物临床试验在转移到人体患者身上后都未能成功，这清楚地表明直接研究人类大脑至关重要。
该论文的共同作者、艾伦研究所的首席科学家兼总裁克里斯托夫·科赫说：“这将导致人类细胞神经科学。我们认为，许多心理和神经疾病是特定细胞类型的疾病。仅仅知道杏仁核出了问题是不够的。你需要知道，在杏仁核中表达的100种不同的细胞类型中，具体是哪一种细胞过度表达或表达不足，哪个突触不再起作用。”
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耶鲁大学医学院的神经科学家和遗传学家内纳德·塞斯坦（他没有参与这项工作）说，科赫及其同事的研究相当于对基因组学和神经科学前沿的一次观察。“他们生成的数据库不仅是一个非常有用的研究工具，而且还预示着我们很快将能够开发和使用的数据集类型，用于探索大脑疾病。”
由于研究活体人脑组织的困难，到目前为止，我们对人脑的了解大多来自死后脑组织或功能磁共振成像等脑扫描技术。在新论文中，研究人员研究了来自颞中回 (MTG) 的人脑细胞，该区域与记忆和信息整合有关。之所以选择它，是因为艾伦研究所使用的一些人脑组织是经过许可从癫痫患者的手术中获得的。其余的来自捐赠者的死后组织。
艾伦研究所的团队采用了一种分子方法来理解细胞多样性。它使用了一种名为单细胞转录组学的方法学进展，该方法测量细胞的 RNA 含量。“与其将解剖学或生理学作为思考细胞类型的方式，不如将细胞视为由该细胞在某个时间点活跃的基因所定义，”艾伦研究所研究员兼该研究的资深作者神经科学家埃德·莱恩说。基因编码蛋白质，蛋白质成为执行这些细胞无数任务的细胞成分。通过测量正在积极使用的基因或单个细胞中的基因表达，科学家可以辨别每个细胞的功能。在本研究中，研究人员仅对细胞核的零件清单进行了分析，因为它们可以很容易地相互分离，并且它们的基因表达模式可以单独分析。在成人人脑组织中，整个细胞通常很大且相互连接，因此在分离进行分析时经常会受到损坏。细胞核的使用大大扩展了他们可以分析的细胞数量（总共 16,000 个）。塞斯坦说，这项研究中显示的遗传技术和计算能力的结合令人兴奋。“我们可以看到一切正在汇聚。”
研究人员对他们的跨物种比较结果感到非常兴奋。人脑的细胞数量大约是小鼠的 1,000 倍，但基本组成部分是相同的。莱恩将看到这两组细胞的分类如此整齐地排列在一起描述为“顿悟时刻”。尽管如此，在两个物种之间的细胞类型相对比例以及细胞在体内发现的位置、它们的基因表达模式和结构特性方面发现了关键差异。例如，莱恩指出了锥体细胞——主要的“兴奋性”神经元，它释放一种信号分子以刺激神经元放电。“在人类皮层中，它们的丰度比小鼠回路中低 20 倍，”他说。“整个回路是通过使用相同的乐高积木，然后以不同的方式组装它们来改造的。”
理想情况下，研究人员会将人类 MTG 细胞与小鼠大脑中相似或同源的区域进行比较，但尚不清楚是否存在这样的区域。相反，他们将人类 MTG 细胞与小鼠皮层的两个截然不同的区域进行了对比：运动区域和感觉（视觉）区域。“与它们两者进行比较，并显示出与两者都有很强的同源性，我们已经涵盖了在小鼠皮层中会看到的所有范围，”莱恩说。
这样的比较非常重要，因为我们经常使用小鼠来模拟人类疾病。“我们通过指出啮齿动物和灵长类动物之间存在许多解剖学和功能特征来证明这一点是合理的。在可以观察到的范围内，它们在人类中也很相似，”索尔克生物研究所的神经生物学家爱德华·卡拉威说，他没有参与这项新论文。“即使存在相同的细胞类型，同源细胞类型之间基因表达的差异也可能指向重要的功能差异。”一个重要的暗示是，非人类灵长类动物可能比小鼠更适合某些人类疾病的模型。
该研究中引用的一个例子是血清素受体。小鼠和人类都有大量的此类受体，但研究人员写道，他们发现“物种之间的表达高度不同”。这意味着用于治疗精神疾病的选择性血清素再摄取抑制剂等药物在人类中的作用可能与在小鼠中非常不同。在动物身上进行的测试不会揭示这些药物在我们身上如何起作用。
“我们有数据可以说明你试图靶向的东西是否以相同的方式表达，”莱恩说。“在许多情况下，基因将在小鼠和人类的同一大脑区域中使用，但不会在相同的细胞中使用。它完全改变了功能。现在我认为你可以预测为什么这些东西可能不会转化。”