生物工程免疫细胞已被证明可以攻击甚至治愈癌症，但如果战斗持续很长时间，它们往往会耗尽。现在，两个独立的研究团队找到了一种使这些细胞恢复活力的方法：使它们更像干细胞。
两个团队都发现，经过定制的免疫细胞，称为CAR T 细胞，如果被改造为具有高水平的特定蛋白质，就会获得新的活力。这些增强的 CAR T 细胞具有与干细胞相似的基因活性，并且具有重新抵御癌症的能力。这两篇论文今天都发表在《自然》杂志上。
德克萨斯大学西南医学中心的免疫学家武拓奇（音译），他没有参与这项研究，他说，这些论文“为工程改造癌症患者的治疗性 T 细胞开辟了一条新途径”。
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恢复疲惫的细胞
CAR T 细胞由称为 T 细胞的免疫细胞制成，这些细胞是从将要接受癌症或其他疾病治疗的人的血液中分离出来的。这些细胞经过基因改造，可以识别和攻击疾病细胞表面上的特定蛋白质——称为嵌合抗原受体 (CAR)——然后重新输注到接受治疗的人体内。
但事实证明，让细胞保持足够长时间的活性以消除癌症具有挑战性，尤其是在乳腺癌和肺癌等实体瘤中。（CAR T 细胞在治疗白血病和其他血癌方面更为有效。）因此，科学家们正在寻找更好的方法来帮助 CAR T 细胞更快地繁殖并在体内持续更长时间。
考虑到这一目标，加利福尼亚州斯坦福大学的免疫学家 Crystal Mackall 和费城宾夕法尼亚大学的细胞和基因治疗研究员 Evan Weber 领导的一个团队比较了用于治疗白血病患者的 CAR T 细胞样本。在一些接受者中，癌症对治疗反应良好；而在另一些接受者中，则没有。
研究人员分析了调节基因活性并充当 T 细胞中主开关的细胞蛋白质的作用。他们发现了一组 41 个基因，这些基因在与治疗反应良好的 CAR T 细胞中比与反应不良的细胞中更活跃。所有 41 个基因似乎都受到称为 FOXO1 的主开关蛋白的调节。
然后，研究人员改变了 CAR T 细胞，使其产生比平时更多的 FOXO1。这些细胞中的基因活性开始看起来像 T 记忆干细胞，后者可以识别癌症并对其做出快速反应。
然后，研究人员将工程改造的细胞注射到患有各种癌症的小鼠体内。额外的 FOXO1 使 CAR T 细胞更擅长减少实体瘤和血癌。与标准 CAR T 细胞相比，干细胞样细胞更彻底地缩小了小鼠的肿瘤，并在体内持续更长时间。
主开关分子
澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心的免疫学家 Phillip Darcy、Junyun Lai 和 Paul Beavis 领导的另一个团队用不同的方法得出了相同的结论。他们的团队正在研究 IL-15 的作用，IL-15 是一种免疫信号分子，在一些临床试验中与 CAR T 细胞一起给药。 IL-15 有助于将 T 细胞转换为干细胞样状态，但细胞可能会卡在那里，而不是成熟以对抗癌症。
该团队分析了 CAR T 细胞中的基因活性，发现 IL-15 开启了与 FOXO1 相关的基因。研究人员对 CAR T 细胞进行基因改造，使其产生超高水平的 FOXO1，并表明它们变得更像干细胞，但也达到成熟并对抗癌症而不会变得疲惫。“这是理想的情况，”Darcy 说。
该团队还发现，超高水平的 FOXO1 改善了 CAR T 细胞的代谢，使它们在输注到小鼠体内时持续时间更长。“我们对这种效果的 magnitude 感到惊讶，”Beavis 说。
Mackall 说，她很高兴看到 FOXO1 在小鼠和人体中的作用方式相同。“这意味着这非常根本，”她说。
工程改造过表达 FOXO1 的 CAR T 细胞可能很容易在癌症患者身上进行测试，尽管 Mackall 说研究人员需要确定哪些人和哪些类型的癌症最有可能对恢复活力的细胞反应良好。 Darcy 说，他的团队已经在与临床研究人员讨论在 CAR T 细胞中测试 FOXO1 的事宜——试验可能会在两年内开始。
Weber 指出，一项正在进行的临床试验中，白血病患者正在接受基因工程改造的 CAR T 细胞，以产生异常高水平的另一种主开关蛋白 c-Jun，后者也有助于 T 细胞避免疲惫。该试验的结果尚未公布，但 Mackall 说她怀疑同样的系统可以应用于 FOXO1，并且过表达这两种蛋白质可能会使细胞更强大。
本文经许可转载，并于 2024 年 4 月 10 日首次发表。