早在18世纪，德国医生弗朗茨·梅斯梅尔就兜售一种叫做动物磁力的概念。他断言，生物体内含有一种宇宙流体，当这种流体的流动受阻时，就会引起疾病。梅斯梅尔使用磁化的物体来引导病人身上的这种流动，引发不寻常的身体感觉、昏厥、呕吐或剧烈的抽搐，最终产生深刻的健康效果。
本杰明·富兰克林和法国化学家安托万-洛朗·拉瓦锡对此表示怀疑，他们在1784年模拟了梅斯梅尔的一次典型疗程。他们让患有从哮喘到癫痫等各种疾病的人拥抱“磁化”的树木。正如预期的那样，人们晕倒和颤抖。但随后研究人员透露，这些树木从未被磁化。每个人都意识到，是其他东西引起了人们对树木的反应。这种东西后来被称为安慰剂效应。
自那以来的几个世纪里，安慰剂反应——即患者因惰性物质或虚假疗法而产生的有益结果——以多种形式反复出现。研究人员已经证明，糖丸可以逆转失眠，假注射可以缓解疼痛，而假手术可以治疗帕金森病。
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对这种虚拟治疗的反应可能出奇地强烈。例如，关于抑郁症安慰剂的研究表明，它们可以重现抗抑郁药80%以上的积极效果。这种潜在的力量促使越来越多的研究人员开始研究安慰剂，并得到了联邦机构、基金会、制药公司和替代健康倡导者的大量支持。“目前我们的资金非常充裕，”波士顿贝斯以色列女执事医疗中心新成立的安慰剂研究项目主任特德·J·卡普丘克说。“我们有很多 NIH 项目。我们正在积极争取制药行业的合作，并且很容易就能进入这个行业。”
然而，一个巨大的挑战是，安慰剂反应仍然难以预测。服用相同药丸或药剂的人可能会表现出截然不同的反应。这种效果因疾病而异。疼痛、失眠、疲劳、恶心以及肠道、泌尿或性功能紊乱似乎最容易接受安慰剂治疗；骨折肢体最不容易接受。为了解释这种差异，科学家们深入研究了安慰剂效应的本质。他们发现，安慰剂效应最突出地表现在具有强烈心理成分的疾病中，或者当使用患者的主观报告来衡量病情改善时。
借助更先进的神经影像工具和更复杂的实验设计，研究人员正在大脑中解构安慰剂反应。他们发现，安慰剂可以利用控制期望、注意力和情绪的回路。安慰剂在这些领域的力量取决于虚拟药丸、针刺或药剂周围的社会和环境暗示。例如，医生的行为起着至关重要的作用。“安慰剂与医学领域有关，”卡普丘克观察到。“说了些什么；医生的行为如何。这是仪式和象征——坐在候诊室里，病人检查等等。然后在心理层面上，它是希望、信任和想象力的积极成分，这些成分与科学世界真正对立。”
医生们希望利用这种对立的发现来预测安慰剂何时何地起作用，并在临床上增强其益处——理想情况下，无需欺骗。随着数据揭示这些“虚假”疗法背后的生物学机制，安慰剂可能会成为标准的医疗手段，用于增强，并在某些情况下取代已批准的药物和疗法。卡普丘克认为，诸如慢性疼痛、哮喘和阿尔茨海默病等不治之症，有朝一日可能会屈服于安慰剂。梅斯梅尔的动物磁力概念可能是胡说八道，但他无意中触及的东西并非如此。
主观的安慰剂
安慰剂在当代医学研究中首次亮相，不是作为研究对象，而是作为临床实验的工具。1955年，哈佛医学院医生亨利·K·比彻发表了一份里程碑式的报告，他在报告中估计，任何治疗组中都有35%的人对安慰剂有反应。这项名为《强大的安慰剂》的研究提供了来自15项临床试验（共1082名患者）的证据，以支持他对安慰剂效应存在的论断。他推动进行比较服用药物的患者和服用安慰剂的患者的试验。直到1968年，美国食品和药物管理局才正式将安慰剂引入标准临床试验，作为确保药物如制造商声称的那样有效的一种方式。
与此同时，像卡普丘克这样精明的从业者注意到他们的病人身上发生了一些神秘的事情。卡普丘克可能是哈佛医学院最不寻常的副教授，他没有博士学位或医学博士学位。相反，在1968年从哥伦比亚大学毕业后，他前往中国澳门，于1975年获得东方医学博士 (OMD) 学位，并于一年后开始从事针灸。15年后，他意识到针本身并不能解释其疗法的治愈效果。他辞职了，开始探索还有什么其他因素在帮助他的病人感觉更好。
在过去二十年进行的研究中，卡普丘克和其他人发现比彻最初的估计存在缺陷。首先，比彻没有将患者对安慰剂的反应与其他现象区分开来，例如，有些患者只是随着时间的推移而好转。更令人好奇的是，不同的安慰剂对不同的疾病效果最佳。例如，药丸对失眠的效果更好，而注射则能最好地缓解疼痛。安慰剂效应也可能通过代理发生。例如，父母只需对孩子的处方感到积极，就可以帮助孩子好转。
正当安慰剂研究似乎正在积聚力量时，2001年，一个丹麦小组投下了一颗重磅炸弹。哥本哈根北欧科克伦中心流行病学家阿斯比约恩·赫罗布亚特松和他的同事进行了一项荟萃分析，他们回顾了114项研究40种临床疾病的试验。在每项试验中，患者被随机分配接受安慰剂或不接受治疗。研究人员发现，几乎没有证据表明安慰剂具有显著的临床效果。然而，在那项名为《安慰剂是否无效？》的研究以及2004年和2010年发表的其他两项研究中，赫罗布亚特松还发现了安慰剂反应的惊人变异性。“我们在一些实验室和试验中看到了显著的效果，但在另一些实验室和试验中却没有效果，”他说。
这种变异性的一个来源是研究人员如何跟踪病情改善。如果医生通过血压等医学客观指标来衡量成功，安慰剂似乎不起作用。但在某些情况下，如果研究人员通过患者报告的感受来跟踪康复情况，那么安慰剂就会显示出其效力，尤其是在疼痛和恶心等疾病中。
事实上，2002年，哈佛大学心理学家欧文·基尔希发现，安慰剂的力量主要在病情改善是主观的时候才显现出来，就像精神疾病一样，这种观点与他的研究结果一致。在一项对六种最广泛使用的抗抑郁药的47项试验进行的荟萃分析中，基尔希和他的同事发现，通过给患者服用安慰剂而不是抗抑郁药，可以复制情绪改善的82%（以标准问卷衡量）。在2008年发表的一项类似研究中，基尔希和他的同事发现，抗抑郁药比安慰剂效果明显更好的唯一人群是病情最严重的患者。他得出了一个有争议的结论：“除非你的病人极度抑郁，否则你不应该开抗抑郁药。”
安慰剂似乎也在非精神疾病（如哮喘）的主观层面上起作用。在2011年的一项研究中，卡普丘克、基尔希及其同事给46名哮喘志愿者分别使用了含有药物（沙丁胺醇）的吸入器、含有生理盐水的吸入器、假针灸或什么都不用。在每次为期12次的就诊中，研究人员测量了患者在治疗前后能够吸入和呼出的空气量。接受沙丁胺醇治疗的患者的呼吸评分提高了20%，而其他所有人的呼吸评分仅提高了7%，这表明安慰剂没有效果。
但是，当研究人员要求哮喘患者在0到10的范围内对他们的呼吸不适程度进行评分时，除了那些没有接受治疗的人之外，所有人都报告病情改善了50%。尽管与安慰剂相比，该药物引起了“显著的”医疗效果，但患者无法可靠地检测到这种差异。也许安慰剂激活了一种与药物的靶向途径不同的机制，但在某些方面，这种机制同样有效。“医疗疗法有两个组成部分：实际的药理作用和活性疗法的安慰剂成分，”基尔希说。
大脑对抗疼痛
为了进一步解开安慰剂成分，神经科学家也在绘制大脑的反应图谱。在2002年的一项开创性研究中，瑞典卡罗林斯卡研究所的精神病学家佩德拉格·彼得罗维奇和他的同事研究了安慰剂在止痛方面的大脑特征，科学家们此前已将止痛与体内内啡肽系统的变化联系起来。彼得罗维奇和他的同事告诉9名健康志愿者，他们将接受两种强效止痛药，但注射物有时是阿片类药物瑞芬太尼；在其他情况下，注射物是生理盐水。注射40秒后，研究小组用电极刺激受试者的左手，电极要么加热到疼痛点，要么发出良性热量，要么根本没有感觉。与此同时，研究人员使用正电子发射断层扫描技术扫描受试者的大脑。
阿片类药物和生理盐水都激活了一个由脑干组成的大脑区域网络，脑干是介导疼痛缓解的阿片类药物系统的所在地，以及富含阿片类药物受体的前扣带回皮层，它是身体奖励系统的一部分。彼得罗维奇提出，安慰剂与阿片类药物一样，可能是通过触发皮层区域（如前扣带回）来发挥作用的，而这些区域反过来又对脑干的镇痛系统施加控制。
2004年，科罗拉多大学博尔德分校的神经科学家托尔·D·瓦格纳和他的同事使用核磁共振成像技术进一步剖析了安慰剂的止痛效果，发现它还涉及其他大脑区域。（研究人员还选择疼痛是因为它很容易在扫描仪中进行操作。）研究人员在给人们施加疼痛性电击或在前臂上施加强烈热量的同时，给他们涂抹安慰剂霜。在一个实验中，他们在受试者接受疼痛刺激之前，给他们一个警告提示，一个红色的“准备”标志。有了这个信号，参与者预计会感到疼痛，除非涂抹了乳霜，在这种情况下，他们预计会得到缓解。这种对缓解的期望首先激活了大脑的一个被称为前额叶皮层的认知“执行”中心。之后，大脑疼痛反应区域的活动下降，受试者报告疼痛得到缓解。这种大脑活动的时间模式表明，安慰剂止痛涉及来自前额叶皮层的期望信号，该信号告诉中脑释放阿片类药物，以满足对缓解的期望。“存在一种驱动阿片类药物系统的认知机制，”彼得罗维奇说，他在重新分析2002年的研究时，也确定了前额叶皮层区域是驱动因素。
安慰剂效应似乎也涉及情绪。瓦格纳继续使用一种计算机技术重新分析了他2004年的数据，该技术搜索预测最佳安慰剂反应的大脑活动模式。瓦格纳和他的同事在2011年报告说，强烈的安慰剂效应通常伴随着大脑中负责情绪评估的区域（如脑岛、眶额皮层和杏仁核）的活动变化。
这种模式与瓦格纳所说的“内源性调节”一致，即人类重新诠释自身处境的能力。除了增强对缓解的期望外，安慰剂可能还在某种程度上让人们对自己的困境有更好的看法。瓦格纳推测，在安慰剂的影响下，人们会重新评估疼痛的意义，降低其情感重要性——例如，决定疼痛会消退而不是导致持续的残疾。在安慰剂反应期间，“我们的大脑很可能在没有我们真正的有意识的输入甚至违背我们有意识的愿望的情况下完成很多工作，”他说。也就是说，人们在无意识地调动大脑机制来起到舒缓作用。
令人惊讶的是，这种自我舒缓的过程可能需要更多地关注疼痛，而不是考虑其他事情。瓦格纳和他的同事进行了另一项研究，该研究于2012年发表，他们在研究中试图通过给受试者另一项任务来分散他们对实验性诱发疼痛的注意力。但分心并没有帮助参与者感觉更好。相反，当研究人员诱导受试者通过要求他们对手臂上的热量强度进行评分来关注热量时，受试者体验到了更大的缓解。这一结果与“接受”或“放松反应”疗法一致，在这些疗法中，人们顺从疼痛以更好地耐受疼痛。
这些结果共同表明，安慰剂反应由一种特定的大脑活动模式组成，这种模式可以与活性药物引发的模式区分开来。瓦格纳的研究小组在2012年发表的另一项研究中收集了支持这一观点的证据。这一次，研究人员仔细区分了对疼痛缓解的期望与药物（瑞芬太尼）的效果。研究小组发现，药物和期望获得药物（但实际上接受的是生理盐水安慰剂）都减轻了人们自我报告的疼痛。更重要的是，期望成分通过一种单独的机制发挥作用，增加前额叶皮层的活动，减少情绪区域的活动，而药物则更直接地影响疼痛处理大脑区域，并且在瑞芬太尼水平有机会达到大脑中的峰值时才发挥作用。鉴于这些发现，安慰剂反应可以增强止痛药——或抑郁症、恶心或类风湿性关节炎药物——的有效性。
医生开出剂量
如果安慰剂提供了一种独立的疗法，医生可能希望明确地将其添加到治疗方案中或增强其效果——理想情况下，无需欺骗患者。“实践中的伦理问题是让你的病人认为，为了让安慰剂有效，”基尔希说，“这个人必须被欺骗，以为自己正在接受真正的药物。”
规避欺骗的一种方法是利用医患关系。在2008年对262名肠易激综合征 (IBS) 患者进行的一项研究中，卡普丘克的团队将患者随机分配到安慰剂针灸组或候诊名单组。研究人员进一步将安慰剂组细分为未与针灸师交谈的组和接受从业者大量关注、同情和互动的组。医生或护士积极倾听每位患者的问题，重复患者的话语，表达信心，触摸患者，并陷入20秒的深思沉默。“我们全力以赴，”卡普丘克说。
特别护理得到了回报。研究人员发现，医生护理程度与病情好转患者比例之间存在剂量反应关系。在候诊名单组中，28%的人报告说他们的肠道症状有所改善。在接受基本医患仪式的人中，44%的人报告说疼痛明显缓解。在那些接受医生大量关注的人中，62%的人说他们感觉好多了。因此，通过简单地操纵医生的床边态度，可以确定安慰剂的剂量。
在尚未发表的结果中，卡普丘克的团队发现了证据，表明这种态度的另一个方面是可以校准的：同情心。该团队聚集了12名医生，并将他们放入核磁共振扫描仪中，同时医生们认为他们正在为一名手腕上绑着热电极的“患者”缓解疼痛。（“患者”实际上是研究人员的同伙。）在医生的脑海中，提供疼痛缓解的行为看起来很像患者在之前的实验中期望和感知到疼痛缓解时的大脑反应：前额叶皮层和前脑岛的活动都增加，这是对疼痛同情心的指标。医生们也报告说感到欣慰。“你确实会与病人建立某种联系，并对病人感到某种责任，”参与这项研究的波士顿全科医生米歇尔·多塞特说。因此，寻找提高医生同情心和向患者传递这种感觉的能力的方法可能会产生有效的安慰剂。
医生们也可能能够在不欺骗的情况下有效地提供假药丸和疗法。在2010年的一项研究中，基尔希、卡普丘克和他们的同事给40名肠易激综合征患者开了药丸，他们如实地描述这些药丸是“由惰性物质（如糖丸）制成的安慰剂，临床研究表明，安慰剂可以通过身心自愈过程显著改善 IBS 症状。”在每天服用两次这种“开放标签”安慰剂21天后，患者报告说总体感觉更好，症状也比40名未接受治疗的患者轻。
研究人员正在努力更好地理解和操纵安慰剂反应中较柔和的环境方面和较硬的大脑方面。也许有一天，医生将接受明确的培训，以表达同情心或使用创造希望和期望的语言——考虑到安慰剂效应。也许有一天，核磁共振扫描也将用于提前预测个人的安慰剂反应。“这真正在把医学艺术变成艺术科学，”卡普丘克说。“我们真的能够理解通常被认为是无形的、边缘的或被忽视的东西，并将其提升到严肃的科学探究水平吗？”他说，这样做将推动科学进步并改善健康。