精神分裂症的难解之谜

去年，当马萨诸塞州剑桥市的研究人员宣布他们发现了一种与精神分裂症较高风险密切相关的基因时，新闻媒体反应过度热情。《纽约时报》和《华盛顿邮报》都宣称这是一项“里程碑式的研究”。美国有线电视新闻网（CNN）则宣扬“具有突破性”。就连《经济学人》也放下了其一贯的克制姿态：“遗传学为一种令人困惑的疾病打开了一扇窗户。”

这种炒作在某种程度上是可以理解的。从历史上看，精神分裂症研究留下了令人失望的印记。这种疾病的生物学基础，是最令人费解和复杂的精神障碍之一，长期以来一直是个谜。然而，其代价一直显而易见。仅在美国，估计每年照顾患者的总费用就超过 600 亿美元，其中包括直接医疗保健成本以及失业和过早死亡造成的间接经济损失。在理解这种疾病病因方面的任何突破都将是一项重大的医学进步。

自十多年前大规模基因研究出现以来，人们对新的见解和疗法即将问世的希望有所增加。这些疗法非常需要。现有的抗精神病药物仅能缓解最明显的症状，如妄想和幻觉。它们通常会引起严重的副作用，并且对于慢性症状（如社交退缩和认知缺陷）几乎没有作用或根本没有作用。

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但基因研究尚未兑现这一承诺。针对精神分裂症以及抑郁症、强迫症和双相情感障碍的大规模基因研究已经明确表明，很可能没有单一基因能够带来新的治疗方法。去年那些令人兴奋的头条新闻背后的研究也不例外。不过，退一步说，这项研究让人们深入了解了理解精神分裂症中偏离轨道的心理过程的巨大困难。

百分之一

研究精神疾病的科学家有充分的理由认为，基因线索可能有助于克服该领域的停滞不前。数十年的家庭和双胞胎研究表明，精神分裂症风险具有很强的遗传成分——这种观点被该疾病发生的稳定比率所强调。尽管各社会之间存在巨大的环境和社会经济差异，但估计其在全球范围内的患病率约为 1%。遗传学家也知道，这项研究不会一帆风顺。强大到足以产生高精神分裂症风险的单个基因很可能在整个人群中非常罕见，因此仅与一小部分精神分裂症病例有关。另一方面，更常见的基因在引发精神分裂症方面的作用要小得多，因此更难检测到。要找到它们，就需要更大的统计能力，这意味着要处理大的样本量——数万例病例和对照受试者。认识到手头的挑战，科学家们在 2007 年启动了精神基因组学联盟 (PGC)，以研究精神分裂症和其他精神疾病。目前，PGC 拥有来自 38 个国家的 800 多名合作者，以及来自 90 多万名受试者的样本。

迈克尔·奥多诺万是威尔士卡迪夫大学的精神病遗传学家，也是 PGC 精神分裂症工作组的主席，他说，全球方法对于在所谓的全基因组关联研究 (GWAS) 中完成这项工作所需的“真正庞大的样本量”至关重要。2014 年 7 月，该小组报告了一项 GWAS，涉及约 37,000 例精神分裂症病例和 113,000 例对照受试者，引起了巨大轰动。该研究确定了 108 个与精神分裂症相关的基因（遗传区域），其中包括许多编码脑信号系统的基因，而脑信号系统是当前抗精神病药物的主要靶点。这些相关性表明研究人员可能走在正确的轨道上。

显示与精神分裂症最强关联的遗传区域编码主要组织相容性复合物 (MHC) 的蛋白质，该复合物与识别身体异物分子和警示免疫系统密切相关。这一发现促使哈佛大学博德研究所和麻省理工学院的遗传学家史蒂文·麦卡罗尔认为，MHC 区域可能是进一步研究的良好目标。当麦卡罗尔的团队进一步探究时，他们发现了一种 MHC 基因 C4 的变体，该变体在研究人群中将精神分裂症风险从约 1% 提高到 1.27%。

尽管这是一个相对较小的增长，但研究人员在他们发表在《自然》杂志上的报告中指出，这可能暗示了某些精神分裂症病例是如何产生的。C4 的结果也很重要，原因还在于其他方面。人类 C4 的变异不仅包括基因 DNA 序列的差异，还包括其长度以及个体拥有的该基因副本数量的差异。

从之前的研究中，科学家们怀疑相对罕见的拷贝数变异 (CNV) 在精神分裂症中起着重要作用——他们仍在争论关键的精神分裂症基因是可能是不常见的变异，会显著提高风险，还是常见的变异，只会略微增加风险。这项新研究有力地证实了 CNV 与精神分裂症之间的联系。当研究小组将活着的和已故的精神分裂症患者的大脑与对照受试者的大脑进行比较时，他们发现患者的大脑中产生了明显更多的 C4 蛋白，这与该基因额外副本的存在有关。

为了更仔细地观察 C4 在分子水平上的作用，研究人员转向了小鼠大脑。博德研究所的贝丝·史蒂文斯领导了这项研究的这一部分，她发现该蛋白质通过“修剪”不再需要的神经连接（称为突触）来辅助大脑发育。突触修剪是大脑成熟的正常组成部分。但是，如果这个过程过度活跃并修剪掉过多的突触，则可能有助于阐明精神分裂症的某些特征。这可能解释了为什么受影响的患者往往有较薄的大脑皮层和较少的突触。精神分裂症以及其他形式的精神病通常在青少年后期或成年早期首次被诊断出来，此时大脑成熟达到最后阶段。

对于一些科学家来说，这一发现证明了 GWAS 作为一种相对较新的寻找疾病相关基因的方法的合理性。北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的精神病遗传学家帕特里克·沙利文说，GWAS 引发了关于精神疾病的“令人惊讶的积极和前所未有的新知识爆炸”。至于 C4 研究，哥伦比亚大学基因组医学研究所所长戴维·戈尔茨坦长期以来一直对 GWAS 的潜力持怀疑态度，他说，通过为精神分裂症的可能生物学途径指明方向，新发现代表了“我们第一次从 GWAS 中获得了我们想要的东西”。然而，包括一些顶尖遗传学家在内的其他人则不太确定。“GWAS 对解决精神分裂症的生物学问题没有影响，”华盛顿大学的玛丽-克莱尔·金说，她于 1990 年将 BRCA1 鉴定为乳腺癌的主要风险基因。

用科学术语来说，大多数精神分裂症病例似乎都是高度“多基因的”——涉及数百甚至数千个基因。弗吉尼亚大学的行为遗传学家埃里克·特克海默说：“GWAS 表明，精神分裂症是如此高度、彻底的多基因，以至于可能没有什么可发现的，只是一种普遍的、无法明确说明的遗传背景。”

事实上，可以说，GWAS 最重要的贡献之一——C4 研究也不例外——是让研究人员不再抱有关于精神病遗传学的简单化观念。到目前为止，新的发现已经粉碎了将精神分裂症归咎于仅仅一个甚至几个基因突变的希望。这种怀疑源于人们意识到，迄今为止与精神分裂症相关的 108 个基因位置中的每一个都仅赋予该疾病微小的风险。而少数赋予高风险的基因——在拷贝数变异和其他罕见突变的情况下—仅占精神分裂症病例的一小部分。这使得新发现不太可能很快带来治疗方法。这也为神经科学家和精神病学家带来了障碍，他们希望找到该疾病潜在根源的遗传线索。“如果只有一个基因，那就太好了，”弗吉尼亚联邦大学医学院的精神病研究员肯尼斯·肯德勒说。“那么我们所有的研究都可以投入到那个领域。”

就 C4 而言，对这些局限性的认识导致人们质疑该基因对于理解精神分裂症或开发新疗法到底有多大意义。麦卡罗尔表示，在该研究中，近 29,000 名精神分裂症患者中约有 27% 携带最高风险的 C4 变异，而 36,000 名健康对照受试者中也有约 22% 携带该变异。“即使 C4 的说法是正确的，它也只占精神分裂症的一小部分，”宾夕法尼亚州立大学的进化遗传学家肯尼斯·韦斯说。“这将有多大用处还值得商榷。”麦卡罗尔和其他人承认，这项研究并未证明突触修剪与精神分裂症之间存在直接关系。它的重要性似乎更多地在于它有可能帮助确定可能涉及哪些类型的生物学途径。

GWAS 仍然面临其他问题。为了获得大量的样本，遗传学家通常根据一个人是否接受过正式的精神分裂症诊断来区分病例和对照。但标准非常广泛。在美国，诊断规则由美国精神病学协会的《精神疾病诊断与统计手册》规定，而其他国家的许多精神病学家则依赖世界卫生组织的《国际疾病分类》。在这两卷中规定的标准中，患者可能具有明显不同的症状，从妄想到幻觉再到认知缺陷，但仍可能被诊断为精神分裂症病例。

德国哥廷根马克斯·普朗克实验医学研究所的神经科学家汉内洛雷·埃伦赖希将精神分裂症描述为“一种总括性诊断”，而不是一种独立的疾病：“我们关注的是那些处于人类经验极端的人，他们是连续统一体的一部分，而不是一个单独的类别。”马里兰大学医学院的精神病学家、《精神分裂症公报》旗舰期刊主编威廉·卡彭特没有走那么远，但他承认精神分裂症是一组疾病或症状，而不是一种独立的疾病。“这使得它成为基因发现的一个薄弱目标，”他说。

戈尔茨坦认为 C4 的发现“是我们所拥有的理解精神分裂症风险基因如何发挥作用的最佳案例”，但他仍然呼吁研究人员对 GWAS 结果表达“更多的谦逊”。“在精神分裂症遗传学领域工作的人们对他们的结果进行了过度解读。”

一些对精神分裂症基因搜索的最强烈怀疑来自精神病学家、患者倡导者和前患者本身。GWAS 方法侧重于寻找新药来减轻该疾病的症状。但患者通常对这个目标持怀疑态度。荷兰马斯特里赫特大学医学中心的精神病学家吉姆·范·奥斯说：“这种对减轻症状的痴迷并不完全符合患者的观点。”范·奥斯说，相反，患者希望能够过上富有成效的生活并在社会中发挥作用——而这样做不一定与接受更多药物治疗相对应。

范·奥斯和越来越多的患者倡导者认为，“精神分裂症”一词本身就是问题的一部分，因为它会污名化和 dehumanize 患者，而没有充分描述他们的问题所在。在伦敦郊外一家国家医疗服务体系住院部工作的临床心理学家吉姆·吉基说，“了解某人的诊断结果几乎不能告诉我关于他们的任何信息。”

事实上，亚洲的一些国家和地区，包括日本、韩国、香港和新加坡，已经完全取消了这种分类。日本术语“mind-split disease”（用于描述患有精神分裂症的人）已更改为“integration disorder”，而类似的韩语术语已更改为“attunement disorder”。

对于许多研究人员和倡导者来说，命名法以及基因搜索本身的主要问题是，挥之不去的暗示是患者患有某种形式的脑部疾病。“如果存在遗传变异意味着有些人容易产生这些经历，那么我们需要确保人们的环境不会开启这些事情，”英国“听觉声音网络”主席杰奎·狄龙说。狄龙年轻时被告知患有精神分裂症，至今仍能听到声音，她补充说，理解精神分裂症遗传学“并不能改变我们需要做的事情来防止人们发疯”。

一个深刻的缺陷

一些研究人员坚持认为，基因搜索是误入歧途，因为它在很大程度上忽略了环境背景以及导致精神分裂症风险的个人和家庭环境。利物浦大学心理学家理查德·本塔尔说：“整个事业都存在深刻的缺陷。”这种观点在像本塔尔这样直接治疗精神分裂症患者的临床医生中尤其强烈。他们主张增加对务实的、非生物学方法的资助，从家庭疗法到认知行为疗法 (CBT)。

有时，人们也会对精神分裂症具有高“遗传性”这一基本观点提出质疑，该观点主要来自家庭和双胞胎研究。这个术语通常被认为，甚至被许多科学家认为，意味着遗传因素起着重要作用。然而，遗传性的概念是复杂的，并不是衡量特定特征（例如正式的精神分裂症诊断）实际上有多“遗传”的直接指标[参见下文“遗传性：缺失还是只是隐藏？”]。

事实上，一些研究人员坚持认为，环境和社会因素比迄今为止鉴定出的大多数基因赋予了更大的精神分裂症风险。流行病学研究表明，风险因素包括居住在城市环境或成为移民，以及经历贫困以及情感和性虐待。

除了推测这些因素是情绪压力的来源外，这些因素如何导致精神分裂症风险尚不清楚。例如，最近，一个以色列团队发现，大屠杀幸存者的精神分裂症发病率更高。另一个小组发现，经历过北爱尔兰暴力“动乱”的人群患病风险增加。

越来越多的证据表明，只有当研究人员考虑一系列风险因素时，才能取得进展。虽然遗传学可能使某些人更容易患上精神疾病，但来自家庭或社交圈的影响可能会将易感个体推过导致首次精神病发作的阈值。关键任务是弄清楚遗传和环境因素如何相互作用以产生精神分裂症。

即使是铁杆基因迷也承认，环境影响必定在发挥某种作用。“基因不是命运，”麦卡罗尔同意道。他指出，当一对同卵双胞胎中的一个被诊断出患有精神分裂症时，另一个双胞胎受该疾病影响的概率只有大约一半——这清楚地表明非遗传因素必然很重要。

环境根源

寻找精神分裂症基因的挫折迫使该领域重新评估前进方向。遗传学仍然被认为对于理解该疾病的生物学基础和开发新药很重要。但现在大多数研究人员和临床医生都同意，需要一种更广泛的策略来补充基因组方法，这种策略建立在从社会学、心理疗法甚至产前健康领域的专家那里获得的专业知识之上。

在过去的几年里，心理学家、精神病学家、流行病学家和社会工作者对该疾病的潜在环境和社会因素有了更深入的了解。许多新的研究现在都集中在“童年逆境”上，这是一个总括性术语，包括性虐待、身体虐待和情感虐待、忽视、欺凌以及失去一位或多位父母。

其中一项被广泛引用的研究是范·奥斯及其同事于 2012 年在《精神分裂症公报》上发表的一项荟萃分析，该分析结合了多项研究的结果以提高统计能力，发现患有精神病症状的患者遭受逆境的可能性几乎是正常人的三倍，远远高于迄今为止在 GWAS 中发现的任何基因的风险。“我们需要更加关注改变环境，以便我们可以预防精神分裂症，”挪威 Vestre Viken 医院信托基金会的神经科学家罗尔·福斯说。“我们需要给孩子们更好的童年和更好的机会来避免极端压力。”

在 2014 年发表在《柳叶刀》杂志上的一篇论文中，埃伦赖希及其同事证明了结合遗传和环境数据的研究如何提供新的见解。该团队报告了德国 750 名男性精神分裂症患者的情况，这些患者的情况非常特殊，GWAS 和详细的环境和社会风险数据都可用。该团队研究了这些患者的精神分裂症发病年龄，这是他们长期表现如何的关键指标：发病年龄越早，最终结果越差。研究发现，环境因素，包括早期脑损伤、童年创伤、居住在城市环境、来自移民家庭，尤其是大麻使用，与较早发病显著相关。对于有四个或更多环境风险因素的患者，平均发病年龄比没有环境风险因素的患者早近 10 年。另一方面，从 GWAS 数据计算出的所谓多基因风险评分对发病年龄没有可检测到的影响。

埃伦赖希并没有将这些结果解释为基因是无关紧要的。她说，更有可能的是，“遗传因素因人而异，以至于每个人患上这种疾病都有不同的原因。”与此同时，其他研究人员正在研究环境压力（在家中或学校，或通过接触某些化学物质）如何可能开启和关闭基因——这种研究被称为表观遗传学。

埃伦赖希和其他人敦促 GWAS 研究人员尽可能开始将环境数据纳入他们的研究中，以便他们可以推导出基因和环境如何相互作用使人生病的统计模型。新斯科舍省达尔豪西大学的精神病研究员鲁道夫·乌赫尔说：“令人遗憾的是，研究人员在一些最昂贵和技术最先进的基因研究中忽视了评估环境信息。”

不幸的是，将流行病学与遗传学相结合可能是一项艰巨的任务。“收集环境数据的成本非常高昂，而且对于如何定义这些环境变量存在相当大的分歧，”卡迪夫大学的奥多诺万评论道。即便如此，2010 年，欧盟资助了一个为期五年的试点计划来做到这一点，该计划由奥多诺万、范·奥斯等人领导——研究人员现在已经开始分析生成的数据。

当然，最大的问题是，即使在环境影响的背景下，基因搜索最终是否会带来新的疗法。大多数科学家都认为，这项研究还需要很多年才能在新药或其他干预措施方面取得回报。澳大利亚布里斯班昆士兰大学的遗传学家彼得·维舍尔说，遗传学“为理解精神分裂症提供了第一个可靠的生物学线索”。“现在说这些发现是否会带来新的疗法还为时过早，但没有理由认为它们不会。”同样在昆士兰大学的精神病研究员约翰·麦格拉斯也同意：“科学很难，大脑也很难理解。但没有必要绝望。”

与此同时，在进行基因研究的同时，精神分裂症研究人员正在进行许多其他方面的探索。他们已经开始寻找生物标志物——血液中的指示性分子或来自神经影像学的大脑异常，这些生物标志物可能有助于他们识别患该疾病的高风险人群。这可能会导致更早的治疗，许多研究表明，这可以带来更好的长期预后。一些研究表明，怀孕期间患上传染病的妇女的子女可能患精神分裂症的风险更高——可能是因为对胎儿大脑有害的免疫反应——其他团队正在测试抗炎化合物，看看它们是否可以减轻症状。

与此同时，最近的一些临床试验表明，心理社会疗法，尤其是 CBT，可以帮助减轻精神分裂症患者的症状和痛苦。虽然这项研究存在争议，而且迄今为止效果仅为适度，但这种方法的倡导者在欧洲和美国都越来越受欢迎。例如，在英国，政府卫生部门现在建议对所有首发精神病病例采用 CBT。“遗传和药理学研究与心理社会研究之间的资金失衡需要得到解决和纠正，”纽约大学的神经科学家布赖恩·科勒说，他还在私人诊所治疗精神分裂症患者。

精神分裂症的复杂性意味着全面的新疗法仍然是推测性的。研究人员希望有一天，脑成像或其他诊断测试可能有助于在青少年期之前或期间发现有风险的青少年。如果是这样，新的药物和心理咨询可能能够延迟或预防首次精神病发作。为了实现这一目标，生物学家和社会科学家必须继续融合他们的专业知识，以拼凑出所有精神疾病中最复杂的一种的综合概况。

遗传性：缺失还是只是隐藏？

一个看似显而易见的概念并非如此

研究人员一直在寻找与精神分裂症相关的基因至少 50 年了。是什么让他们认为他们会找到它们？在几乎每一篇关于精神分裂症遗传学的科学论文的引言中都阐明了理由：该疾病具有很高的遗传性。这个术语通常被解释为衡量基因所起相对作用的指标。遗传性通常表示为 0% 到 100% 之间的百分比。

科学家们使用多种方法估计了精神分裂症的遗传性，包括双胞胎研究。大多数估计值在 80% 左右。然而，许多研究人员认为，精神分裂症的遗传性估计值可能非常具有误导性。他们质疑关键的假设，包括所谓的平等环境假设 (EEA)，该假设认为同卵双胞胎和异卵双胞胎都受到相同的环境影响。

挪威 Vestre Viken 医院信托基金会的神经科学家罗尔·福斯说：“这些基本假设是错误的”，他最近对 EEA 进行了 критический 评估。但双胞胎研究人员对这种方法进行了强有力的辩护。“我不认为当前的遗传性数字可能被大幅高估，”弗吉尼亚联邦大学医学院的精神病学家肯尼斯·肯德勒说。

一些研究人员对遗传性提出了更深刻的批评。他们认为，该术语的技术计算没有考虑到基因和环境的相对作用。相反，遗传性仅衡量特定人群中特征的变异程度（无论是身高、智商还是被诊断为精神分裂症）反映了该群体中的遗传差异。

作为遗传性估计值可能具有误导性的一个例子，弗吉尼亚大学的遗传学家埃里克·特克海默指出了人类拥有两只手臂的特征。几乎给定人群中的每个人都拥有两只手臂，并且同卵双胞胎（他们共享近 100% 的 DNA 序列）和异卵双胞胎（他们被认为平均共享 50% 的基因）之间的手臂数量通常没有差异。因此，当使用标准遗传性方程计算手臂数量的遗传性时，结果为 0。然而，我们知道拥有两只手臂几乎完全是由基因决定的。

研究人员说，弄清楚精神分裂症的遗传性实际上意味着什么至关重要，因为即使是最强大的基因研究也只识别出大约三分之一的预测遗传成分。这种所谓的缺失遗传性最终会在更复杂的研究中出现吗？或者事实证明，基因的作用并没有遗传性估计值长期预测的那么大？目前尚无定论。—M.B.