蚊子具有非常敏锐的嗅觉能力。在撒哈拉以南非洲地区传播疟疾的昆虫，天生就具备寻找人类血液的能力。它们会追踪人类呼吸和汗液的气味，并迅速将针状口器插入目标皮肤。在吸食血液的同时，它们的唾液会将疟原虫传播到伤口中。简单的一口叮咬，最终可能会夺走一条生命。
其他蚊子则偏爱不同的物种——例如，牛或鸟类。似乎有些蚊子甚至偏爱目标群体中的特定个体；在夏季烧烤时，有些人会遭到无情的攻击，而另一些人则安然无恙。有些蚊子甚至可以在 165 英尺以外的地方识别出它们的受害者。
如果研究人员能够更好地了解蚊子的嗅觉系统是如何运作的——它是如何检测到其偏爱的血液来源所独有的一系列挥发性化学物质的——他们应该能够设计出新的、更有效的方法来掩盖这些气味或“干扰”昆虫的嗅觉“雷达”，以防止叮咬。在发达国家，蚊虫叮咬通常只是一种困扰，但在非洲和其他地方，仅疟疾每年就导致近一百万人死亡。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
我们是众多决心阻止疟疾传播的研究人员之一。令我们欣喜的是，我们在破译传播疟原虫的主要媒介——冈比亚疟蚊（Anopheles gambiae）如何检测其人类受害者的气味方面取得了令人兴奋的进展。这些发现现在为驱蚊剂和诱捕器的想法提供了方向，这些想法可以补充其他防御措施，如蚊帐，以及未来的有效疫苗。
气味基因
为了研究传播疟疾的蚊子如何检测到它们的人类猎物，我们从另一种昆虫——果蝇（Drosophila melanogaster）开始入手。与蚊子不同，果蝇繁殖速度快，易于在实验室中饲养，并且它们的基因可以很容易地被操控。D. melanogaster 已成为实验室的得力助手，因此我们利用它来揭示昆虫嗅觉的基本细胞和分子机制，然后我们可以将这些知识应用于对较难处理的蚊子进行的更困难的实验中。
果蝇和蚊子一样，都用触角和上颚须来探测气味，这些器官从头部伸出，充当鼻子。覆盖这些突起的微小刚毛包裹着专门用于嗅觉的兴奋性神经细胞末梢。气味分子通过刚毛中的孔隙，到达内部的检测气味分子或受体。当受体与气味分子结合时，电信号会沿着神经细胞（或神经元）传递到昆虫的大脑，表明存在气味。
多年来，我们和其他人一直在尝试寻找昆虫气味受体的基因，希望能准确了解这些生物是如何区分环境中无数种气味的。突破最终在 1999 年开始出现。我们在耶鲁大学和其他地方的研究团队发现了首批编码受体的基因。随着时间的推移，我们在果蝇中发现了 60 个气味受体基因。了解它们的 DNA 代码序列为弄清受体的工作原理打开了大门。我们还发现，果蝇和蚊子的嗅觉系统的遗传学是相似的，因此研究果蝇将有助于我们了解蚊子的嗅觉。
一个关键的见解来自一个偶然来到我们实验室的D. melanogaster 的基因突变体。2001 年 11 月，我们中的一人（卡尔森）在波士顿附近的布兰迪斯大学做了一场研讨会。研讨会的主题是 Or22a，我们实验室发现的第一个果蝇气味受体基因。演讲结束后，布兰迪斯大学的一位助理教授走到讲台前说，他碰巧有一种D. melanogaster 突变株，缺少编码这种气味受体的基因。他问突变体是否有用。卡尔森大约用了一毫秒的时间来回应，“有用！”第二天，卡尔森将一小瓶突变果蝇沿着 91 号州际公路开车送到了我们在康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学设施。
一个主要目标是确定哪些果蝇受体对哪些气味剂有反应。单个神经元有数千个受体，但它们是相同的；每种类型只结合一小部分气味分子。不同的神经元具有不同类型的受体，这些受体结合其他子集。由于突变果蝇缺少一个特定的气味受体基因，我们假设它们会携带一种无受体或“空”神经元。
果然，它们确实如此。我们应用为研究 D. melanogaster 而开发的复杂基因技术，将一个果蝇受体基因插入到这个神经元中，然后该神经元产生了编码的受体分子。对于每个受体，我们都可以确定哪些气味剂激活了它。通过系统地将每个 D. melanogaster 气味受体一次一个地装入一个空神经元，并将该神经元暴露于各种有气味的化合物中，我们可以了解哪些化学物质为昆虫的许多受体中的每一个产生了反应。
在接下来的三年里，当时是耶鲁大学研究生的埃莉莎·哈勒姆就是这样做的。她发现，单个受体对有限的气味剂子集有反应，而单个气味剂则激活受体的子集。在哺乳动物的嗅觉系统中也观察到了类似的结果。因此，从果蝇到人类的动物都以相同的方式检测气味：不同的气味激活不同的受体组合。这种策略有助于解释动物（包括蚊子）如何在不必拥有专门针对每种变体的受体的情况下，区分自然界中发现的大量气味。
像蚊子一样嗅闻的果蝇
在表征了果蝇的气味受体基因后，我们想尝试将来自传播疟疾的蚊子的受体基因插入到果蝇的空神经元中。通过与范德比尔特大学的劳伦斯·J·茨威贝尔、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的休·M·罗伯逊及其同事合作，我们通过搜索与果蝇受体基因中的 DNA 序列相似的序列，鉴定了 A. gambiae 中可能成为气味受体基因的 79 个基因家族。理论上，将任何一个基因移植到果蝇的空神经元中都可以在果蝇中产生蚊子气味受体。但实验很容易失败。这两种昆虫物种已经进化分离了 2.5 亿年。我们不知道蚊子受体基因是否会在果蝇神经元中发挥作用。
我们的实验系统连接到一个扬声器，因此如果一个嗅觉神经元放电，我们的电极就会感应到它，扬声器就会产生一系列断断续续的咔哒声。当我们在一系列气味剂上测试第一个装有蚊子基因的空果蝇神经元时，扬声器仍然令人失望地保持沉默。我们怀疑蚊子受体可能在果蝇神经元中不起作用。但哈勒姆继续测试样品。当她接触到一种叫做 4-甲基苯酚的化合物时，扬声器开始尖叫，我们也同样兴奋。我们后来了解到，4-甲基苯酚，闻起来有点像用过的运动袜，是人类汗液的成分。我们找到了一种方法来解码哪些气味剂会引起哪些蚊子受体的反应，这些信息可以帮助我们了解蚊子是如何找到它们的人类猎物的，以及我们如何干扰这个过程。
有了这个令人鼓舞的结果，我们广泛阅读了关于人类气味剂的资料，并选择了 110 种化合物进行测试，其中包括许多人类汗液的成分。我们包括了具有不同分子结构的气味剂，创建了一个广泛的样本。我们一个接一个地开始将 79 个可能的 A. gambiae 受体基因中的每一个移植到空神经元中。事实证明，50 个受体分子在我们的设置中是功能性的。然后，我们开始针对 50 个功能性受体测试 110 种气味剂的面板，产生了 5,500 种气味剂受体组合。广泛的采样需要许多漫长的日日夜夜。
从这个数据集中，我们鉴定出几个仅对一种或极少数化合物有强烈反应的受体。我们对这些“窄调谐”受体很感兴趣。我们推断，如果蚊子需要以高灵敏度和特异性检测到特定的化合物——特别是发出血液来源信号的化合物——蚊子可能会使用专门的受体。事实上，我们发现大多数窄调谐受体对人类汗液的成分有反应。例如，哈勒姆在空神经元中测试的第一个蚊子受体——对 4-甲基苯酚反应如此强烈的受体——结果证明是窄调谐的。在 110 种化合物中，只有少数几种能像它一样强烈地激发该受体。另一种受体窄调谐到 1-辛烯-3-醇，这在人类和动物的气味中很常见。它强烈地吸引了几种蚊子，包括致倦库蚊（Culex pipiens），这是一种在美国后院常见的蚊子，可以携带西尼罗病毒。一些商业诱捕器出售以引诱蚊子远离后院的人们，它们会释放 1-辛烯-3-醇。
干扰神经，阻止昆虫
我们的研究结果可以加速开发更好的驱蚊剂和诱捕器。测试化合物的一种标准方法是将物质放入田间的诱捕器中，看看它们是否能吸引蚊子。但由于这个过程很慢，只能测试有限数量的化学物质。传统的实验室实验也有缺点。在许多情况下，人类志愿者会将手臂涂上化合物，然后将手臂插入一个装有数十只蚊子的透明盒子中；可以随后将阻止昆虫的化学物质用作驱蚊剂。在我们的方法中，我们可以快速检查更多的化学物质，从而更有可能发现新的、更有效的诱饵或驱蚊剂——而且无需人体受试者。
例如，范德比尔特大学的茨威贝尔正在使用在小实验室培养皿中的细胞中生长的 A. gambiae 气味受体。机器人只需几个小时就能将细胞暴露于成千上万种化合物中。到目前为止，茨威贝尔已经筛选了 20 多万种化合物，其中 400 多种激活或抑制了气味受体。这些化合物将在实验中进一步分析，其中最好的化合物将进入田间试验。
实验室方法还允许我们筛选充当“超激活剂”的化合物——通过过度兴奋嗅觉神经元使其信号要么关闭要么混淆蚊子大脑的化合物。“迷惑剂”化合物可以释放到撒哈拉以南非洲村庄村民睡觉的小屋附近，以防止携带疟疾的蚊子找到居民。实验室筛选还可以鉴定出抑制窄调谐受体的化合物，从而阻止昆虫感知目标的能力。这些掩蔽剂也可以释放到小屋中，或用于涂抹在皮肤上的驱蚊剂中，以防止蚊子意识到它们靠近血液来源。蚊子认为令人厌恶的化合物也可能被鉴定出来用于驱蚊剂。我们在荷兰瓦赫宁根大学的合作者正在用 A. gambiae 蚊子进行实验，以确定我们鉴定出的某些化合物的混合物是否可以在这些方面发挥作用。我们的同事已经发现了一些强大的组合。
从历史上看，许多昆虫防治方法，如广泛喷洒杀虫剂 DDT，都对动物甚至人类造成了危害。基于嗅觉的防治方法可能危害小得多。嗅觉诱捕器只需要少量的引诱剂，因为蚊子对这些线索非常敏感。在低剂量下，人类汗液和呼吸中常见的有吸引力的化合物也应该是无毒的。如果诱捕器中也使用了毒药，它们将被控制在诱捕器内，而不是广泛分布。此外，基于嗅觉的昆虫防治可能比基于杀虫剂的昆虫防治更精确。我们对蚊子和果蝇的数据比较表明，A. gambiae 的大多数窄调谐受体对人类汗液中的化合物有反应，而 D. melanogaster 的窄调谐受体对水果释放的挥发物有反应。可以选择引诱剂的混合物，优先引诱目标昆虫，从而在环境上留下更轻的印记。总的来说，基于嗅觉的昆虫防治对自然界的破坏应该小得多，并且比大规模喷洒毒药更易于被政治接受。如果可以使用有效的化合物混合物而不是单一化合物，蚊子种群中产生抗药性的可能性就会降低。
为了使我们的方法发现的制剂在贫困国家发挥作用，它们必须以低廉的价格包装。在富裕国家广泛使用的释放压缩气罐中二氧化碳的诱捕器在发展中国家的农村地区是不切实际的。引诱剂和驱蚊剂化合物也必须在酷热的热带环境中化学稳定。这些要求是否能够满足还有待观察。
根除疟疾需要多方面的方法。蚊帐和改良药物将发挥重要作用。研究人员正在坚定不移地努力开发有效的疫苗。尽管如此，对抗疟疾武器库中仍迫切需要额外的工具。精确地操纵嗅觉引导的蚊子行为可能是一个很大的进步。在与每年影响数亿人的疾病作斗争的过程中，即使是一点点贡献也可能对许多人的生活产生巨大的影响。