如果你看电视、阅读杂志或上网，你可能已经遇到过敦促你锻炼大脑的广告。各种大脑健身计划鼓励人们通过每天锻炼大脑来保持思维敏捷——从记忆列表、解决难题到估计中央公园的树木数量，不一而足。
这听起来有点像噱头，但这样的计划可能在神经生物学中具有真正的基础。最近的研究，尽管大多是在大鼠身上进行的，表明学习可以增强成年人大脑中新神经元的存活率。问题越引人入胜和具有挑战性，留存下来的神经元就越多。这些神经元随后大概可用于应对需要动脑筋的情况。因此，心理锻炼似乎可以增强大脑，就像体育锻炼增强身体一样。
这些发现可能对那些大脑可以从一些脑力仰卧起坐中受益的智力沙发土豆特别有趣。然而，更重要的是，这些结果为这样一种观点提供了一些支持，即处于阿尔茨海默病早期阶段或患有其他形式痴呆症的人，可以通过保持大脑活跃来减缓他们的认知衰退。
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这是一个新的神经元！
在 20 世纪 90 年代，科学家们以惊人的消息震撼了神经生物学领域，即成熟的哺乳动物大脑能够萌发新的神经元。生物学家长期以来一直认为，这种神经发生的天赋是年轻、发育中的大脑所独有的，并且会随着年龄的增长而消失。但在 1990 年代初期，当时在洛克菲勒大学的伊丽莎白·古尔德 (Elizabeth Gould) 证明，成年人大脑中会出现新细胞——尤其是在称为海马体的区域，该区域与学习和记忆有关。此后不久，从老鼠到狨猴的物种中也出现了类似的报告，到 1998 年，美国和瑞典的神经科学家已经证明，神经发生也发生在人类身上[参见 Gerd Kempermann 和 Fred H. Gage 合著的“成年人大脑的新神经细胞”；《大众科学》，1999 年 5 月]。
在啮齿动物中，神经发生的研究通常涉及给动物注射一种名为 BrdU（溴脱氧尿苷）的药物，该药物会标记新形成的细胞，使其在显微镜下观察时突出显示。这些研究表明，在大鼠中，每天在海马体中产生 5,000 到 10,000 个新的神经元。（尽管人类海马体也欢迎新的神经元，但我们不知道有多少。）
然而，细胞并非像发条一样产生。相反，它们的产生会受到许多不同环境因素的影响。例如，酒精消费已被证明会延缓新脑细胞的产生。而它们的出生率可以通过运动来提高。在跑步轮上花费时间的大鼠和小鼠可以比过着更久坐不动的生活的小鼠排出多两倍的新细胞。甚至吃蓝莓似乎也能刺激大鼠海马体中新神经元的产生。
用进废退
运动和其他行为可能有助于产生额外的脑细胞。但这些新兵不一定会留下来。许多甚至大多数新兵会在出现后的几周内消失。当然，身体中的大多数细胞都不会无限期地存活。因此，这些细胞死亡本身并不令人震惊。但它们快速消亡有点令人费解。为什么大脑要费力产生新细胞，却又让它们迅速消失呢？
根据我们在大鼠身上的工作，答案似乎是：它们是“以防万一”而制造的。如果动物在认知方面受到挑战，细胞就会停留下来。如果没有，它们就会消失。现在在普林斯顿大学的古尔德和我于 1999 年发现了这一发现，当时我们进行了一系列实验，研究学习对大鼠大脑海马体中新生神经元存活的影响。
我们使用的学习任务称为痕迹眨眼条件反射，在某些方面类似于巴甫洛夫的狗听到与晚餐到来相关的声音时开始流口水的实验。在眨眼条件反射中，动物听到一声音调，然后在一段固定的时间后（通常为 500 毫秒或半秒），受到一股气流或对眼睑的轻微刺激，这会导致动物眨眼。
经过足够的试验——通常是数百次——动物会在音调和眼睛刺激之间建立心理联系：它学会预测刺激何时到来，并在刺激发生之前眨眼。这种“条件反射”反应表明动物已经学会在时间上将这两个事件联系在一起。大鼠的成就听起来可能微不足道，但这种设置提供了一种衡量动物“预期学习”的好方法——根据过去发生的事情预测未来的能力。
为了检查学习和神经发生之间的联系，所有动物都在实验开始时注射了 BrdU。一周后，一半的大鼠被招募到眨眼训练计划中；另一半则懒洋洋地躺在笼子里。经过四五天的训练，我们发现，学会正确把握眨眼时间的大鼠比那些只是呆在笼子里的动物保留了更多的 BrdU 标记的神经元。我们得出的结论是，学习这项任务拯救了原本会死亡的细胞。在没有接受训练的动物中，在实验开始时用 BrdU 标记的新生细胞在实验结束时几乎看不到了。而且动物学得越好，它保留的新神经元就越多。在学会导航迷宫的动物身上也会发生同样的事情。
当我们最初在 20 世纪 90 年代末开始进行眨眼研究时，我们检查了在学习良好的动物中训练的效果：换句话说，大鼠学会在大约 50 毫秒内眨眼以响应眼睑刺激——并且在超过 60% 的试验中这样做。最近，我们询问了学习失败或学习不良的动物在训练后是否也保留了新的神经元。他们没有。在 2007 年发表的研究中，经过大约 800 次试验但从未学会预测眼睑刺激的大鼠与从未离开笼子的动物一样，只有很少的新神经元。
我们还进行了眨眼实验，限制了动物的学习机会。这一次，我们只给大鼠一天——200 次试验——来做对。在这种情况下，一些动物学会了预测刺激，而另一些动物则没有。同样，学会了预测刺激的大鼠比没有学会预测刺激的大鼠保留了更多的新神经元，即使所有大鼠都经历了相同的训练。这些数据表明，正是学习的过程——而不仅仅是训练的锻炼或暴露于不同的笼子或不同的例行程序——将新的神经元从死亡中拯救出来。
不劳则无获
虽然如果新生海马神经元要存活，学习就必须发生，但并非所有类型的学习都有效。例如，训练动物游到游泳池中可见的平台上并不能增强细胞的存活率。训练动物识别两个刺激（例如音调和眨眼刺激）几乎同时发生也不能增强细胞的存活率。
我们推测，这些任务未能拯救新细胞免于死亡的原因是，它们不需要太多思考。游泳到可见的平台是老鼠很容易做到的事情。毕竟，它们不想淹死。如果眼睑刺激与音调在时间上重叠，动物不需要形成对过去发生的事件（音调的声音）的记忆痕迹来帮助它们预测眨眼刺激何时会发生。它们只是在听到声音时做出反应。
我们认为，拯救最多新神经元的任务是那些最难学习的任务，需要付出最多的脑力才能掌握。为了检验这个假设，我们拿出一个有点不费脑筋的任务，并使其更具挑战性。我们从简单的眨眼任务开始，其中音调先于眼睑刺激，但仍在时间上与眼睑刺激重叠。如上所述，学习这种联系通常不会拯救新的神经元。然后，我们通过大大延长音调的持续时间来使这项任务更具挑战性，以便现在刺激在非常长的声音结束时到达。
在这种任务中学习何时眨眼比在简单的测试中更困难，因为在这种情况下，像跑步者在听到起跑枪声后起跑一样，在音调开始后不久眨眼不是正确的反应。这项任务也比标准的 500 毫秒痕迹测试更困难，因为动物不能将音调的结尾用作“准备”的信号。相反，大鼠必须准确记住音调何时开始，并估计眼睑刺激何时会发生——这对所有动物（包括人类）来说都是真正的挑战。我们发现，这种挑战拯救的新神经元与标准痕迹条件反射任务一样多，有时甚至更多。
有趣的是，在我们条件反射任务中学会的动物中，那些有点慢的动物——即那些需要更多试验才能学会掌握一项任务的动物——最终拥有比学得快的动物更多的新神经元。因此，海马体中的新神经元似乎对需要共同努力的学习反应最好。
时间很重要
为什么费力的学习应该至关重要尚不清楚。一种理论是，需要更多思考的任务——或需要更长时间的训练才能学会的任务——更积极地激活包括这些新生神经元在内的海马神经细胞网络，而这种激活是关键。我倾向于赞成这种假设，原因有二。
首先，许多研究人员已经证明，涉及学习的任务，例如经典的眨眼条件反射测试，通常会增加海马体中神经元的兴奋性，使其变得更加活跃。此外，这种海马体的喧嚣与学习齐头并进：表现出最活跃的动物是那些学习任务最好的动物。
其次，似乎存在一个关键的时间窗口，在此窗口内，学习可以拯救新生神经元——在啮齿动物中，大约在细胞出现后一周到两周之间。例如，最近一项针对大鼠的研究报告称，当细胞 7 到 10 天大时，学习可以拯救细胞。在那之后发生的训练为时已晚：神经元已经开始死亡。在那之前进行的训练也为时过早，无法提供帮助。这个学习窗口对应于这些新生细胞开始分化为神经元的时期——长出信号检测树突（从大脑其他部分接收冲动）和轴突（将信息传递到称为 CA3 的海马体邻近区域）。大约在这个时候，它们也开始对某些神经递质做出适当的反应——神经递质是神经细胞之间传递信息的化学物质。
这些观察结果表明，新的细胞必须在一定程度上成熟并与其他神经元大脑中的网络连接起来，然后才能对学习做出反应。当学习困难时，整个海马体（包括新兵）的神经元都充分参与。而这些新兵得以存活。但如果动物没有受到挑战，新的神经元就会缺乏它们生存所需的刺激，然后就会简单地消失。
它们做什么？
因此，每天有数千个新细胞在海马体中产生，如果动物受到学习挑战，这些细胞就会留下来。但它们执行什么功能呢？当然，它们不能在实时学习中提供帮助，因为它们会出现。许多学习几乎是瞬间发生的（如果在几秒钟内，甚至更短）。面对一项新任务，大脑不能很好地等待大约一周左右让新的神经元出生、成熟并连接到功能网络中，然后动物才能开始学习。我的同事和我怀疑，储存的细胞会在稍后影响学习的某些方面。
为了验证这个想法，我们决定去除新生脑细胞。我们推断，如果这些细胞对学习变得重要，那么缺乏这些细胞的动物将不太可能成为成功的学生。当然，从动物大脑中切除每一个新细胞在技术上是不可能的。相反，我们通过用一种名为 MAM 的药物治疗大鼠几周来阻止细胞首先产生，这种药物会阻止细胞分裂。然后，动物进入课堂。
我们发现，用 MAM 治疗的大鼠在标准的 500 毫秒痕迹眨眼条件反射任务中是不良学生。他们很难学会预测刺激。然而，经过治疗的动物在许多其他依赖海马体的学习任务中表现良好，例如莫里斯水迷宫。在这个任务中，大鼠被放入一池不透明的液体中，它们必须在其中游泳，直到找到一个水下平台。游泳池的墙壁上标有空间线索，可以帮助动物导航。缺乏最近出生神经元的大鼠和它们未治疗的同伴一样快地学会了。
在我们看来，用 MAM 治疗的动物也学会了记住情绪体验发生的地点。例如，当大鼠被放回特定的笼子时，如果它们在笼子里受到了轻微的不愉快刺激，它们就会立即僵住。这种称为情境恐惧条件反射的情绪学习也依赖于海马体，但它并没有给我们的治疗动物带来任何问题。
总而言之，新神经元很少的大鼠的学习能力相对不受损害。动物似乎确实难以学习更困难的关联，例如弄清楚声音总是比眼睑刺激提前半秒。因此，我们推测，如果新的神经元对于学习是必要的，那么它们只会在特定的情况下发挥作用，显然是那些涉及一些认知努力的情况。
从生物学角度来看，这种专业化是有道理的：动物不会想依靠产生和发育整批新的神经元来应对会影响其即时生存的情况。因此，一旦成熟，添加的细胞大概用于微调或增强已经存在的问题解决技能。在心理学术语中，增强此类技能称为“学会学习”。
我的大脑呢？
迄今为止讨论的所有研究都是在实验动物（小鼠或大鼠）中进行的。如果人类不产生海马体中的新神经元会发生什么？可悲的是，现代医学为我们提供了一群现成的受试者：正在接受癌症全身药物治疗（化疗）的人。与 MAM 治疗一样，化疗会损害产生新细胞所需的细胞分裂。因此，接受化疗的人经常抱怨他们难以学习和记住事情，这种综合征有时俗称为“化疗脑”，这也许并非巧合。
在某些方面，这种观察结果符合我们的动物数据。与在 MAM 治疗后表现出非常轻微或有限的认知障碍的啮齿动物一样，接受化疗的人在大多数情况下功能良好。他们穿衣、上班、做饭、与朋友和家人社交，并继续过着他们的生活。这是有道理的。鉴于在实验动物中的发现，人们不会期望基本认知功能出现深刻或普遍的缺陷。相反，人们会期望在更困难类型的学习过程中出现选择性缺陷——每个人都觉得具有挑战性的那种事情，例如在试图处理新信息的同时兼顾多个项目的多任务处理。
为了确定神经发生是否在人类学习中发挥作用，研究人员需要开发非侵入性方法来检测活体大脑中的新神经元，并且他们需要找到可逆的方法来阻止细胞在学习过程中成熟。前一种方法正在开发中，后一种方法可能还需要一段时间才能实现。
不过，暂时假设拥有随时可用的新神经元供应确实有助于保持人类大脑的智力敏捷。那么，神经发生是否可以以某种方式用于预防或治疗导致认知能力下降的疾病？
以阿尔茨海默病为例，其中海马神经元的退化导致记忆力和学习能力逐渐丧失。阿尔茨海默病患者确实继续产生新的神经元，但似乎许多细胞无法存活到完全成熟。也许在这些人中，神经发生和神经元成熟的过程受到了损害。或者，也许新细胞无法存活，因为该疾病会阻碍学习能力。
然而，一些发现至少为那些处于痴呆症早期阶段的人提供了希望。如前所述，对健康动物和人的研究表明，有氧运动等简单行为可以促进新神经元的产生。此外，抗抑郁药已被发现是神经发生的强效调节剂。2007 年的一项研究发现，长期抗抑郁药治疗可以提高阿尔茨海默病患者的日常生活和整体功能——至少暗示这种疗法可能会促进患者新神经元的产生和存活。
轶事证据表明，费力的学习也可能对某些患者有所帮助。我最近在一次关于阿尔茨海默病和其他形式痴呆症的会议上介绍了我们的动物数据。听众中的临床医生对我们的发现很感兴趣，这些发现表明努力学习困难的事情有助于保存新生的神经细胞。他们报告说，在他们的患者中看到了这种努力的好处。他们指出，能够全身心投入到认知要求高的活动中的患者，或许能够延缓这种盗取思想的疾病的进展。
话虽如此，如果认为认知参与与抗抑郁药或体育活动相结合可以完全逆转阿尔茨海默病等疾病造成的损害，那将是愚蠢的，因为这种疾病杀死的大脑细胞远远不止新细胞。然而，这些活动可能会减缓认知能力下降的速度——在与退行性疾病作斗争的人们中，也许在我们所有随着年龄增长的大脑中。
俗话说，老狗学不会新把戏，当然，作为成年人，我们中的许多人发现学习全新的东西很痛苦。但是，如果我们想保持大脑健康，学习一门新语言、开始跳踢踏舞或在 Wii Fit 锻炼后玩一些快速游戏可能不会有坏处——甚至可能有所帮助。
注意：本文最初的标题为“拯救新的脑细胞”。