一种开创性的治疗方法，它武装名为 T 细胞的免疫细胞来对抗癌症，正在以前所未有的临床成功和投资者的热情推动下，加速向监管机构迈进。
但是，这种名为 CAR-T 的疗法的进展受到了其毒性的损害；临床试验中已经报告了几例死亡。即使第一家公司准备年底前向美国食品和药物管理局 (FDA) 提交申请，研究人员仍在努力使这种超强的 T 细胞更安全。
伦敦咨询公司 Alacrita 的管理合伙人安东尼·沃克表示，这样做对于将该疗法的应用扩展到更多人至关重要。“现在这是一种英雄式的医学，”他说——一种艰苦的治疗方法，只用于其他所有方法都失败的人。“患者有时会被带到濒临死亡的边缘。”
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大多数 CAR-T 手术开始于采集患者的白细胞并筛选出 T 细胞。这些 T 细胞经过改造以识别癌细胞，然后注入患者体内，准备战斗。这种方法在对抗白血病和淋巴瘤方面取得了显著的成功：在一项研究中，90% 接受治疗的患者体内所有白血病痕迹都消失了（S. L. Maude et al. N. Engl. J. Med. 371, 1507–1517; 2014）。
诸如此类的结果引发了投资者的狂热。“它点燃了这个领域，”沃克说。瑞士制药巨头诺华于 2012 年投资了该技术。2014 年，加利福尼亚州圣莫尼卡的 CAR-T 公司 Kite Pharma 在上市时筹集了 1.28 亿美元。几个月后，其竞争对手之一，华盛顿州西雅图的 Juno Therapeutics 在首次公开募股中获得了 2.64 亿美元。
现在，Kite 正在竞相成为第一个将 CAR-T 疗法推向市场的公司。10 月 18 日，该公司将向投资者更新其生产和销售这种复杂疗法的计划，并希望在 2017 年推出。
但该疗法的毒性让一些投资者望而却步。9 月 26 日，Kite 发布了针对患有侵袭性非霍奇金淋巴瘤的患者的中期临床试验结果——被广泛认为是成功的（见go.nature.com/2djdqen）。然而，大约三分之一的患者出现了严重的神经系统副作用，18% 的患者出现了一种称为细胞因子释放综合征的致命疾病，该疾病会导致器官衰竭。62 名患者中有 2 人死于治疗。
投资银行 RBC Capital Markets 在加利福尼亚州旧金山的分析师 Michael Yee 表示，鉴于该疗法的显著效果，这种毒性不太可能劝退 FDA。“它已经将原本的死刑判决转变为可能获得长期缓解的机会，”他说。
但是，这种毒性确实留有改进空间。研究人员正在研究的一种提高安全性的方法是改进每个患者的 T 细胞剂量的标准化。CAR-T 疗法通常从各种类型 T 细胞的混合物开始，其中一些具有非常不同的功能。“并非所有 T 细胞都是一样的，”西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的免疫学家斯坦利·里德尔说。为了创建更明确的 T 细胞混合物，里德尔的实验室首先将不同类型的 T 细胞分类，然后按特定比例再次混合在一起。他说，到目前为止，在 140 名患者中进行的试验表明，该方法可以更好地控制剂量和毒性（例如，请参见C. J. Turtle et al. J. Clin. Invest. 126, 2123–2138; 2016）。
其他小组开发了一种“自杀开关”来关闭体内的 CAR-T 细胞。如果毒性失控，医生可以服用一种药物来激活该开关——一种称为 caspase-9 的修饰蛋白质版本——并触发 CAR-T 细胞自毁。
纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的免疫学家 Michel Sadelain 指出，这种方法在临床研究人员中并不受欢迎，他们通常选择使用其他药物来治疗毒性反应，而不是冒着完全关闭治疗的风险。“你正在摧毁你给药后非常昂贵的药物，”沃克说。
但是，德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的癌症研究员马尔科姆·布伦纳说，这种开关并非全有或全无：添加少量的激活药物可以抑制毒性作用，而不会杀死所有经过改造的 T 细胞。
澳大利亚皇家阿德莱德医院的临床医生和癌症研究员迈克尔·布朗正在他的 CAR-T 黑色素瘤临床试验中使用自杀开关方法。他说，到目前为止，他的患者还不需要它。但是，拥有开关让他对试验感到更加安全，在该试验中，T 细胞靶向一种在黑色素瘤中含量更高但在正常脑组织中也低水平表达的蛋白质。
许多研究人员希望在黑色素瘤等实体瘤中复制 CAR-T 在对抗白血病方面的成功。而且，与布朗一样，他们正在努力寻找癌细胞上的蛋白质，这些蛋白质可以作为 T 细胞的靶点，但在正常组织中不存在。Sadelain 说，一种方法可能是专注于癌细胞表达的多种蛋白质。然后，该疗法将仅攻击表达所有这些蛋白质的细胞，从而提供一种更精确的方法来标记肿瘤细胞进行破坏。
目前，所有人的目光都集中在 Kite 上，看看它是否能使其疗法获得监管机构的批准并进入医院。即使该公司成功了，沃克也认为该疗法将是 CAR-T 疗法漫长道路上的第一个。“我们在这个领域还处于非常早期的阶段，”他说。“如果你把时间向前推 10-15 年，我认为它将面目全非。”
本文经许可转载，并于首次发表于 2016 年 10 月 12 日。