编者注（2024年6月26日）：美国疾病控制与预防中心的一个咨询小组今天投票建议所有75岁及以上以及60至74岁且患严重RSV风险增加的成年人接种呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。 这更新了之前的指南，即任何60岁及以上的人都可以在咨询其医疗保健提供者后接种疫苗。 疾控中心主任不必遵循专家组的建议，但通常会这样做。
对于许多人来说，感染呼吸道合胞病毒（RSV）只不过是一次麻烦的感冒。 但该病毒对幼儿、老年人和免疫功能低下的人构成严重威胁。 该疾病是美国婴儿住院的首要原因，并且在2022-2023年尤其严重。 据估计，美国每年有58,000名儿童和177,000名老年人因RSV住院。 多达300名儿童和约14,000名老年人因此死亡。
经过数十年的探索，RSV疫苗终于问世。 自从该病毒于1956年被发现后不久，科学家们就开始研究疫苗。 但20世纪60年代一些灾难性的临床试验以及数十次其他失败的尝试阻碍了多年的进展。 现在，美国食品和药物管理局以及疾病控制与预防中心已经批准了不止一种，而是两种针对老年人的RSV疫苗。 截至撰写本文时，一种为孕妇接种的疫苗，旨在保护婴儿出生后，有望在夏季结束前获得批准。 导致这些进展的突破发生在研究人员通过检查病毒蛋白质的形状，解决了关于该病毒的一个50年之久的谜团之后。 这一发现开创了基于蛋白质结构设计疫苗开发的新时代——与实现COVID疫苗快速开发的方法相同。
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直到最近，预防RSV感染的主要方法还是用于预防普通感冒的常用卫生习惯，例如戴口罩、洗手和避开病人。 还有一种药物：帕利珠单抗，一种短效单克隆抗体，可为婴儿提供长达一个月的被动免疫（用人体外产生的抗体进行保护）。 但帕利珠单抗于1998年获得批准，需要多次给药，每次给药费用超过1,800美元。 该药物已获得许可，用于在RSV季节开始（秋季开始）时年龄小于六个月的35周前出生的早产儿。 美国儿科学会建议限制该抗体在这些婴儿中最脆弱的群体中使用，因为成本很高。
一段可怕的历史
在该药物首次亮相的三十年前，科学家们已经在研究一种旨在拯救生命的RSV疫苗。 令他们震惊的是，它夺走了生命。 1966年，四项临床试验测试了一种用灭活病毒制成的疫苗，用于以前从未感染过RSV的儿童。 在其中一项研究中，80%的接种疫苗的儿童在后来感染病毒本身时住院，两名幼儿——一名14个月大的幼儿和一名16个月大的幼儿——死亡。 约翰·霍普金斯疫苗倡议儿科医生兼主任露丝·卡伦说，儿童感染RSV的典型住院率在个位数。 否则健康的儿童有时也会死于RSV，但这最有可能发生在出生后的头六个月，因此幼儿的死亡尤其令人震惊。
卡伦说：“你可以想象，这种事情在很长一段时间内阻止了疫苗的开发。 “你拿走了一种即使在当时也没有杀死那么多儿童的病原体，但它却杀死了儿童。”
这场灾难被追溯到一种称为抗体依赖性增强的现象，在这种现象中，人体产生的抗体不能充分保护它，反而会加剧感染。 抗体依赖性增强发生在20世纪60年代早期版本的麻疹疫苗中，该疫苗后来被撤回使用，此后也已在登革热疫苗中报告。
但是，导致此问题的机制因病原体而异。 例如，对于登革热，该病毒有四种类型，而对其中一种类型的抗体不能完全抵抗所有其他类型。 因此，当一个人对一种登革热血清型产生抗体，然后感染另一种血清型时，身体会尝试用第一种血清型的抗体抵抗第二次感染，但失败了，而感染却恶化了。 RSV的问题是科学家不知道是什么原因导致了它的抗体依赖性增强。
在接下来的二十年中，RSV疫苗的进展停滞不前。 研究人员开发了多种减毒活疫苗，使用被削弱而不是中和或灭活的病毒。 这些疫苗没有引起疾病增强，但在临床试验中也没有取得太大进展。 “减毒活疫苗的问题在于，你的治疗窗口相对较小，这意味着如果它们的减毒程度不够，就会引起疾病。 如果减毒过度，它们将不具有足够的免疫原性来引起免疫，”疫苗学家、莫尔豪斯医学院全球健康公平高级顾问巴尼·格雷厄姆说，他一生都在研究儿童RSV疫苗的开发，但没有参与那些灾难性的早期试验。 “当你开始将其应用于许多自身具有很大变异性的儿童时，很难让治疗窗口适合所有儿童，”格雷厄姆说，他也是COVID疫苗开发的关键人物。
在RSV疫苗研究取得任何成果之前，研究人员需要知道20世纪60年代的试验中究竟出了什么问题，导致了抗体增强疾病。 这个谜团直到2008年才解开，当时阿根廷婴儿基金会创始人费尔南多·P·波拉克和他在约翰·霍普金斯大学的团队在《自然医学》杂志上发表了一篇研究，描述了用小鼠进行的实验，该实验证明了接种疫苗的儿童的免疫系统产生的抗体如何与RSV结合，但没有中和它。
格雷厄姆说，由于这些抗体未能中和病毒，病毒扩散，导致大量无效抗体和大量病毒抗原与这些抗体聚集在一起。 这些团块在组织中积聚，吸引了免疫系统蛋白质，导致了一系列导致炎症的反应。 炎症损害了肺组织并产生了粘液，粘液收缩了气道，使儿童比没有预先存在的抗体时病得更重。 但一个大问题仍然存在：为什么这些抗体不能充分中和病毒？ 同年晚些时候的一次意外的会面将回答这个问题，并为RSV疫苗的实现迈出最后的必要步骤。
两种蛋白质形状的故事
2008年，杰森·麦克莱伦（现为德克萨斯大学奥斯汀分校的分子生物学家）刚刚开始在国家卫生研究院疫苗研究中心担任博士后研究员，在那里他遇到了格雷厄姆。 格雷厄姆当时正在领导RSV疫苗的工作，他了解到，专门研究蛋白质原子结构映射的麦克莱伦想做一些“有点冷门”的事情，格雷厄姆说。 “好吧，我们还没有关于RSV的结构信息，”他告诉麦克莱伦。 格雷厄姆对“F蛋白”特别感兴趣，F蛋白是RSV疫苗开发的主要靶抗原。
这个想法激起了麦克莱伦的兴趣。 他说：“很明显，RSV是没有疫苗的主要儿童病原体之一，因此，研究一种可以帮助拯救婴儿和幼儿生命的疫苗是非常有动力的。” 这对搭档的目标——发现F蛋白的结构——将成为创造成功疫苗的关键。 但F蛋白不稳定：当它与细胞融合时，允许病毒进入并劫持细胞进行繁殖，它的形状会发生变化。 针对所谓的融合后形状的抗体（20世纪60年代试验中儿童免疫系统产生的抗体）不能完全中和在与细胞结合之前的循环形式的病毒，即融合前形式。 但是，如果疫苗可以诱导针对这种形式的抗体，它们应该与病毒的活性形式正确结合。 诀窍是弄清楚融合前蛋白质是什么样子以及如何将其锁定在该形状中。
为了做到这一点，两位研究人员首先更仔细地研究了另一种形式，即融合后蛋白质。 “那是容易制造的一种；它很稳定，因此相对容易处理，”格雷厄姆说。 了解融合前和融合后蛋白质的结构将使格雷厄姆和麦克莱伦能够了解蛋白质如何在两种形状之间变形。 到2010年，麦克莱伦使用X射线晶体学确定了融合后蛋白质的结构。 接下来，为了破译融合前蛋白质，他的团队需要找到一种抗体，该抗体可以中和病毒而不会与融合后蛋白质结合。
麦克莱伦和格雷厄姆与中国厦门大学的研究人员合作，筛选了超过13,000种小鼠抗体，直到他们找到一种可以有效中和RSV融合前F蛋白而不会与融合后F蛋白结合的抗体。 获胜抗体中和病毒的能力比FDA批准的抗RSV抗体帕利珠单抗强约50倍。 这一发现表明，之前的候选疫苗之所以失败，是因为没有一种疫苗产生足够强大的抗体来中和病毒。
然后，研究人员使用一种类似的人类抗体来确定F蛋白的结构。 格雷厄姆说：“在我们获得该结构后，一切都真正到位了。 “突然之间，我们在病毒上找到了一个新的、非常脆弱的靶点来制造疫苗。”
现在，终于能够准确地看到抗体附着在蛋白质上的位置，麦克莱伦和团队替换了编码F蛋白序列中的两个氨基酸，以创建一个共价键，有效地将蛋白质“钉”在一起，防止其拉开成融合后形状。 他们在2013年末发表了他们的方法，然后在接下来的几年里，他们培养了人类细胞，这些细胞将产生融合前蛋白质，并学习如何纯化它以用于疫苗。
评估疫苗安全性的首批小型临床试验于2017年开始，并在两年后产生了令人鼓舞的结果。 到那时，“RSV疫苗已经有了自己的生命，”格雷厄姆说，因为制药行业接管了它们的开发。
与此同时，麦克莱伦将注意力转向冠状病毒。 RSV的工作最终为确定SARS-CoV-2（引起COVID的病毒）的刺突蛋白结构铺平了道路，并使Moderna、辉瑞和其他公司能够在创纪录的时间内开发出COVID疫苗。 基于蛋白质结构设计疫苗的时代——从弄清楚病原体的蛋白质结构并围绕它构建疫苗开始——已经开始了。
疫苗问世
在这项科学基础上率先开发疫苗的两家制药公司是葛兰素史克和辉瑞。 FDA于5月3日批准了葛兰素史克的Arexvy，这是第一种针对60岁及以上成年人的RSV疫苗，然后在5月31日批准了辉瑞的Abrysvo，用于同一年龄组。 葛兰素史克表示，其疫苗对60岁及以上成年人的严重疾病的有效率为94%，对有症状疾病的有效率为83%。 辉瑞表示，其疫苗对60岁及以上成年人的至少三种症状的严重疾病的有效率为86%，对至少两种症状的有症状疾病的有效率为67%。 疾控中心的一个咨询小组投票赞成建议该年龄段的人可以在咨询其医疗保健提供者后接种RSV疫苗，但没有建议所有老年人都接种。 随着下一个RSV季节的开始，这两种疫苗都应该在今年秋季上市。
更具挑战性的需求是保护新生儿的疫苗，尤其是因为不满四个月大的婴儿的免疫系统太不成熟，无法对大多数疫苗做出反应并产生对抗疾病所需的免疫记忆。 研究人员使用了保护新生儿免受流感和百日咳侵害的相同方法——在怀孕期间接种疫苗，以便母亲的抗体通过胎盘传递给胎儿。 RSV疫苗将在婴儿出生后的头六个月内提供保护，而这段时间是婴儿面临该疾病严重并发症风险最高的时期。
FDA的疫苗和相关生物制品咨询委员会于5月18日投票建议FDA批准辉瑞的孕期RSV候选疫苗。 辉瑞表示，其用于孕妇的RSV疫苗对新生儿严重RSV的有效率为82%，有效期长达三个月，六个月内有效率为69%。 委员会对疫苗的有效性印象深刻，但一些成员对其安全数据有所保留。
FDA咨询小组一致投票赞成辉瑞疫苗的有效性，并以10票赞成、4票反对的结果赞成疫苗的安全性。 对安全性投反对票的四个主要原因是接种疫苗组的早产率略高，但没有统计学意义上的显著差异。 格雷厄姆说：“我认为这四票确实只是一种过度谨慎。 “他们不是说它不安全。 他们说他们想要更多信息，然后才能说是，”尽管在普通人群中进行研究之前，不容易获得额外的信息。
葛兰素史克停止了其自身针对孕妇疫苗的试验，因为疫苗组出生的婴儿早产的可能性高出38%。
除了疫苗之外，阿斯利康和赛诺菲在2022年3月宣布，尼塞韦单抗（一种类似于帕利珠单抗的预防性单克隆抗体药物）对1岁以下且没有RSV病史的婴儿需要医疗护理的RSV病例有效率为75%——并且保护作用持续5个月，这大约是一个典型RSV季节的长度。 欧洲于2022年11月批准了尼塞韦单抗，FDA于2023年7月批准了它。 默克公司生产的一种类似的长效单克隆抗体clesrovimab正在进行后期试验。
一个挑战将是确保低收入家庭儿童的保护，这些儿童已经更容易受到RSV带来的更糟结果的影响。 美国儿童疫苗计划确保所有符合条件的儿童都可以获得疾控中心推荐的疫苗，即使他们没有保险。 但该计划目前不包括孕妇疫苗，截至撰写本文时，该计划是否将涵盖尼塞韦单抗尚待确定。
保险公司可能如何以及何时决定承保尼塞韦单抗仍不清楚。 无论如何，到2023年底，很可能婴儿和老年人一样，将至少有一种高效的选择来降低他们感染RSV的风险，这是自科学家们半个世纪前开始努力以来的首次。