小胶质细胞是大脑的免疫细胞，长期以来一直是神经胶质世界中的弱势群体，被其他更引人注目的同类细胞（如星形胶质细胞）所取代。尽管小胶质细胞最广为人知的是作为大脑的主要防御者，但科学家现在意识到它们在大脑发育中发挥作用，并且可能也与发育和神经退行性疾病有关。这种态度的改变是显而易见的，正如今年在芝加哥举行的神经科学学会 (SfN) 会议上围绕该主题的热议所证明的那样，该会议于 10 月 17 日至 21 日举行，科学家们在会上讨论了它们在健康和疾病中的作用。
在患病的大脑中被激活后，小胶质细胞会寻找受伤的神经元并剥离突触，即它们之间的连接。这些细胞约占大脑所有细胞的 10%，并在早期发育过程中出现。几十年来，科学家们一直专注于将它们视为免疫细胞，并认为它们在没有外部入侵者的情况下是安静和被动的。这一切在 2005 年发生了改变，当时实验人员发现小胶质细胞实际上是健康成年大脑中最快的移动结构。后来的发现表明，它们的分支正在向周围的神经元延伸并接触突触。这些发现表明，这些细胞清道夫参与的功能不仅仅是疾病。
大脑的雕塑家
小胶质细胞在健康大脑中活跃的发现开启了对其潜在机制的探索：为什么这些细胞会在突触周围徘徊？它们在做什么？
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出于科学家们尚不了解的原因，大脑开始时拥有的突触比它需要的要多。“当大脑建立[连接]时，它也在消除它们，”欧洲分子生物学实验室的神经科学家 Cornelius Gross 说。小胶质细胞对于这个称为修剪的过程至关重要：它们吞噬突触，从而通过消除不需要的连接来帮助塑造大脑。*但是，小胶质细胞如何知道要去除哪些突触，而留下哪些突触呢？
新的证据表明，一种保护性标签可以防止健康细胞被身体的免疫系统吞噬，这种标签也可能防止大脑中小胶质细胞的活动。波士顿儿童医院神经科学家 Beth Stevens 实验室的博士候选人 Emily Lehrman 在今年的 SfN 上介绍了这些未发表的发现。“[保护性标签]的受体在修剪高峰期在小胶质细胞中高度表达，”Lehrman 说。如果没有大量的这种受体，该标签就无法保护细胞，从而导致小胶质细胞过度吞噬和神经元连接过度修剪。*
但是修剪并不总是坏事。其他分子可以确保小胶质细胞去除微弱的连接，这可能对大脑功能有害。欧洲分子生物学实验室的神经科学家 Cornelius Gross 和他的研究小组一直在研究 fractalkine 的活性，fractalkine 是神经元-小胶质细胞信号传导中的关键分子，其受体仅在小胶质细胞上发现。“小胶质细胞的成熟方式与突触形成相匹配，这提出了一个假设，即神经元在此期间正在呼唤小胶质细胞，”Gross 说。
他的实验室发现，去除 fractalkine 的受体会导致海马体（一个参与学习和记忆的大脑区域）在发育过程中由于突触修剪不足而产生过多的微弱突触接触。这些修剪问题导致大脑功能连接减少、社交互动受损和重复行为增加——所有这些都是自闭症的明显迹象。这项工作去年发表在《自然神经科学》上（《大众科学》是 Springer Nature 的一部分），并在会议上进行了介绍。
当修剪出错时
研究还发现，患有精神分裂症和自闭症的个体的小胶质细胞激活增加；然而，小胶质细胞活性增加是这些疾病的原因还是结果尚不清楚。“我们仍然需要了解修剪缺陷是否会导致这些发育障碍，” Stevens 说。
一些研究结果来自对 Rett 综合征的研究，这是一种罕见的仅影响女孩的自闭症形式。 Dorothy Schafer 现在在马萨诸塞大学医学院工作，她在 Stevens 实验室担任博士后研究员时研究了小胶质细胞在 Rett 综合征中的作用。她使用 MECP2 突变的小鼠（该疾病的主要原因）发现，虽然小胶质细胞在早期发育过程中没有吞噬突触，但这些细胞的吞噬能力（或吞噬能力）在疾病后期有所增加。这些未发表的结果表明，小胶质细胞是对不健康环境的次级反应，并部分解决了关于小胶质细胞在 Rett 综合征中的作用的争论——近年来，一些研究表明，小胶质细胞可以阻止疾病的病理学，而另一些研究表明，它们不能。“小胶质细胞正在做一些事情，但在我们的研究中，这似乎是次要的影响，”Shafer 说。“正在发生的事情仍然是一个巨大的谜团。”
修剪刀的回归
作为常驻免疫细胞，小胶质细胞充当哨兵，感知并消除大脑中的干扰。当大脑暴露于损伤或疾病时，小胶质细胞会包围受损区域并吞噬垂死细胞的残骸。例如，在阿尔茨海默病中，小胶质细胞经常在 β-淀粉样蛋白沉积物附近被发现，这些有毒的错误折叠蛋白质团块出现在受影响的人的大脑中。一方面，小胶质细胞可以通过清除细胞碎片来延缓疾病的进展。但它们也可能导致疾病。
早期突触丢失是许多神经退行性疾病的标志。越来越多的证据表明，在早期发育中观察到的小胶质细胞修剪途径可能会在以后的生活中重新激活，从而导致疾病。Stevens 实验室在会议上展示的未发表数据表明，小胶质细胞参与了阿尔茨海默病的早期阶段，并且阻断小胶质细胞的作用可以减少在亨廷顿舞蹈病中观察到的突触丢失。
作为一个新兴的领域，仍然有更多的问题而不是答案。明年的会议可能会让我们更接近于了解这些动态细胞在大脑中的作用。曾经的弱势群体小胶质细胞，可能是未来治疗各种精神和神经退行性疾病的关键。
*编者注（2015 年 10 月 27 日）：这些句子在发布后经过编辑以提供归属。