动画：John Rueter，波特兰州立大学 核糖体，由两个亚基（灰色和紫色）组成，沿着信使 RNA 或 mRNA （黄色）的链条移动，翻译遗传信息（上图）。 mRNA 上的密码子（三个碱基的片段）与转移 RNA （绿色和粉色）上的互补反密码子配对，从而形成用于构建蛋白质的多肽链（海军蓝方块）。新的核糖体详细图像（下图）揭示了 tRNA 的三个结合位点（绿色、粉色和蓝色）如何像传送带一样运作，以及蛋白质形成的其他机械方面。 图片：CATE 等人。 |
最新的核糖体图片可能不是最引人注目的生物学图像，但它们代表着 X 射线晶体学精细化和理解分子生物学中一个基本难题的巨大飞跃：这些微小的细胞器如何像高效工厂一样，利用简单的遗传模板制造所有维持生命所需的蛋白质。 Whitehead 研究所的研究员 Jamie Cate 表示，新的研究结果“展示了车间里不同设备的摆放位置”。
9 月 24 日出版的《科学》杂志上的两篇论文描述了这些图像——首次将整个核糖体的分辨率提高到 7.8 埃。较长的论文由加州大学圣克鲁兹分校的 Harry F. Noller、他的同事 Marat Yusupov 和妻子 Gulnara Yusupova、劳伦斯伯克利国家实验室的 Cate 和 Thomas Earnest 撰写，介绍了核糖体的结构及其与几种分子的相互作用。第二篇论文由 Noller、Yusupov、Yusopova、Cate 和爱荷华州立大学的 Gloria Culver 撰写，详细介绍了核糖体内部的连接。
在此之前，《科学》和《自然》杂志在 8 月份发表了另外两篇报告，概述了核糖体结构的不同方面。但最近这一系列成果是在经历了大约三十年的进展甚微之后才出现的。核糖体——三条 RNA 链和 54 种蛋白质编织成两个分离但缠结的肿块——一直是一个难以解开的结；它的形状已被证明与它的功能一样难以弄清。
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魏茨曼科学研究所和马克斯·普朗克分子遗传学研究所的 Ada Yonath，她也有新的研究成果尚未发表，她在 1970 年代后期开始尝试创建核糖体结构的图像。她在 1980 年的一次会议上展示了她在结晶细胞器和使用 X 射线衍射产生图像方面的首次成功——这些图片并没有引起同事们的热情。尽管如此，一些杰出的导师，如诺贝尔奖获得者约翰·肯德鲁爵士，鼓励了她，并在 1981 年，她制作出晶体，这些晶体产生的衍射图清晰到足以区分结构中仅相隔 3 埃的原子。
为整个核糖体实现相同的分辨率提出了新的问题。但是，在 Yonath 的带领下，其他研究人员相信这是可以做到的。其中有 Yusupov 和 Yusupova，他们在俄罗斯普希诺的蛋白质研究所相遇，成为研究生。他们于 1987 年共同生成了核糖体晶体，但无法使用 X 射线束线。因此，在 1996 年，他们与在 UCSC 研究核糖体生物化学 30 年的 Noller 联手。该团队招募了晶体学家 Cate，并获得了 LBNL 晶体学设备主任 Earnest 的帮助——LBNL 是少数几个提供同步加速器的地方之一，该同步加速器能够产生足够能量的 X 射线，以创建像核糖体这样大的物体的图像。
事实上，核糖体——在各个方向上测量超过 200 埃——是迄今为止使用 X 射线晶体学解析出的最大的不对称物体。研究人员已使用该技术生成了大小大致相同的病毒图像，但在这些情况下，他们仅记录了病毒的一部分，并利用其对称性来生成整个图像。为了简化他们的任务，Noller 的小组使用了来自细菌嗜热栖热菌的核糖体，这种核糖体比在高等生物中发现的核糖体略小。他们还使用了冷冻电子显微镜首先生成较低分辨率的图像，然后通过用不同波长的 X 射线衍射穿过用重原子标记的晶体来改进这些图像——这种策略称为多波长异常散射。反过来，他们使用这些信息来挑选其他核糖体晶体中的单个重原子。
最终的分辨率不够清晰，无法定义单个原子，但它比他们预期的要好，并揭示了核糖体的许多秘密。特别是，科学家们能够看到在蛋白质合成过程中，转移 RNA 如何在核糖体两个亚基之间的三个结合位点中依次定位（参见动画和图像）。 Cate 指出：“转移 RNA 的通过就像在传送带上一样，我们可以看到核糖体如何在每个结合位点以不同的方式保持转移 RNA。”在一个位点，六个“手指”状的电子密度，就像机械手一样，调整进入的转移 RNA。 Noller 补充说：“核糖体似乎是一个动态的分子机器，具有移动部件和一个非常复杂的动作机制。”
这些图像还使人们能够更清楚地看到核糖体的两个独立单元是如何连接在一起的。研究人员写道：“最引人注目的特征是，连接两者的是 RNA 螺旋。”这个长约 100 埃的螺旋主要位于较小的亚基中，但大约每螺旋圈一次以松散的方式接触较大的亚基。来自较大亚基的另一条 RNA 链与较小亚基上的蛋白质成分相互作用。 Culver 指出，“了解亚基如何相互作用对于理解核糖体如何工作至关重要。”
这才是真正的目标。有了核糖体的原子模型，科学家们就可以研究其在蛋白质合成不同阶段的结构。由于抗生素通常通过破坏细菌核糖体发挥作用，因此这样的模型很可能以更具针对性的药物的形式获得回报。 Noller 解释说：“我们目前拥有的是一些快照，最终我们想要的是核糖体工作过程的电影。” 以他的团队目前的工作速度，这部“电影”可能很快就会发布。