衰老影响着地球上的每一种生物，每个人都梦想着找到解药。但即使经过数十年的研究，衰老在很大程度上仍然是一个谜。现在，新的研究结果表明，这种僵局是有充分理由的：科学家们可能一直以来都对衰老的原因存在误解。新的证据表明，衰老可能发生在发育的基因程序出错时，而不是遗传和细胞损伤累积的结果。
压力和活性氧形式——代谢的正常副产品“自由基”——导致衰老的观点在这一领域占据主导地位已有 50 年。对秀丽隐杆线虫的研究表明，减少暴露于活性氧可以延长寿命，而经过培育以延长寿命的蠕虫也更耐受压力。但很少有研究明确地将氧化损伤与细胞功能改变联系起来。
科学家们还注意到，内在的基因变化伴随着衰老。随着小鼠年龄的增长，一种名为 p16INK4a 的基因在大多数组织中变得更加活跃，该基因控制细胞生长和再生，阻止细胞像年轻细胞那样容易地响应损伤或疾病而再生。与年轻小鼠的肌肉干细胞相比，老年小鼠的肌肉干细胞会积累蛋白质复合物，随着时间的推移，这些复合物会将肌肉转化为纤维状脂肪组织。
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然而，这些发现并没有对衰老是损伤积累的结果这一观点提出挑战，因为这些基因变化可能仅仅是衰老的后果，而不是罪魁祸首。“始终存在的挑战是试图弄清楚因果关系，”华盛顿大学的生物化学家布莱恩·肯尼迪说。尽管研究表明，改变某些基因的表达可以影响生物体的寿命，但尚不清楚这些基因是否实际上参与了正常的衰老过程。
然而，最近发表在《细胞》杂志上的一篇论文表明，基因程序确实驱动着衰老。斯坦福大学和科罗拉多大学博尔德分校的科学家比较了年轻线虫中开启的基因与老年线虫中表达的基因。尽管有 1000 多个基因存在差异，但其中大多数基因仅受三个基因的控制，分别称为 ELT-3、ELT-5 和 ELT-6。这些基因是转录因子——开启和关闭其他基因的分子开关。“有数百种东西出了问题，但它们都可以追溯到这三个转录因子，”斯坦福大学发育生物学家和研究合著者斯图尔特·金解释说，这三个转录因子已知参与特化的膜细胞的发育。这三个转录因子的表达在年轻和年老的蠕虫中也不同。
为了了解损伤积累是否最终影响了这些转录因子，科学家们将蠕虫暴露于氧化应激、感染和辐射，但没有任何因素影响这些因子的表达。金说，这些变化“似乎是蠕虫基因组固有的”，而不是由外部影响引起的。此外，当研究人员阻止通常在老年时变得更活跃的 ELT-5 和 ELT-6 的表达时，蠕虫的寿命延长了 50%。金评论说：“我完全感到惊讶。”
该研究的发现也与传统的将寿命与减少卡路里摄入量联系起来的观点相符。研究人员发现，这三个转录因子受胰岛素样信号通路的控制，该通路控制生物体的新陈代谢如何响应饥荒而变化。金说，胰岛素样信号通路在热量限制期间所做的事情之一是重置 ELT 转录因子及其在其他生物体中的对应物“到一个更年轻的状态”。科学家们认为，植物化合物白藜芦醇可以延长某些生物体的寿命，它模拟了热量限制的效果，也重置了这些通路。
金不认为转录因子被编程为触发衰老。相反，他推测，随着蠕虫年龄的增长，它们的功能会变得不平衡。毕竟，进化会选择有助于个体繁殖的基因，但一旦生物体过了繁殖年龄，它们就不再受其控制。金指出：“当大自然不再关心时，整个生物系统就会漂移。” ELT-3、ELT-5 和 ELT-6 可能在幼年蠕虫的发育中起重要作用，但在它们的工作完成后，它们的功能可能会出错——而金称之为“发育漂移”的现象实际上可能会导致衰老。
肯尼迪观察到，这项研究并未证明蠕虫的衰老仅由发育漂移驱动。损伤积累和漂移都可能发挥作用，其他基因回路也可能参与其中。但他指出，这篇论文肯定给了科学家们“一些其他思考衰老过程驱动因素的东西”。“它将一个新的假设推到了前沿，可以对其进行更详细的测试。”
这些发现对人类意味着什么？如果衰老主要是一个基因过程，那么从理论上讲，有一天它可能是可以预防的。然而，目前尚无人知晓人类 ELT 基因的对应物——称为 GATA 转录因子——是否也可能参与正常衰老，但金和他的同事们希望尽快解决这个问题。“我们知道人类发育是如何运作的，”金说。“现在我们只需要找出哪些通路在老年人身上运作得不太好。”
注：本文最初印刷时的标题为“重新思考皱纹”。