根据一项尚未在同行评审期刊上发表的新研究，一种在研究实验室中常用的基因编辑方法在人体中使用时可能会引发免疫反应。但现在判断这对旨在阻止由缺陷基因引起的疾病的基因疗法构成多大的问题还为时过早。
哈佛大学和 Joslin 糖尿病中心的干细胞生物学家 Amy Wagers 说：“最大的问题将是：它实际上对治疗有什么影响？”她没有参与这项研究。她说，在小鼠身上，基因编辑工具会引发免疫反应，但仍然安全有效。没有人知道在人体内会发生什么。“这是需要调查的事情，”她说。
CRISPR–Cas9 系统，其功能类似于用于编辑 DNA 的基因剪刀和胶带，通常来源于金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌细菌。斯坦福大学儿科医生和干细胞科学家 Matt Porteus 说，大多数人在成年时都接触过葡萄球菌或链球菌，他们的身体很可能记住这些细菌，并在再次接触时产生免疫攻击。Porteus 领导了这项研究，该研究已于上周发布在预印本服务器 bioRxiv 上。
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这种先前的接触可能会使基因编辑失效，身体会迅速消除所有 CRISPR–Cas9 蛋白。或者更糟糕的是，它可能会引发类似免疫风暴的情况，就像 1999 年杀死了一位名叫 Jesse Gelsinger 的年轻基因治疗患者一样，使该领域停滞了十多年。“我们和大家一样对进行 Cas9 基因组编辑感到兴奋，但我们想确保我们从基因治疗领域发生的事件中吸取了教训，并且不要忽视这可能成为一个问题的可能性，”Porteus 说。“当我们都在考虑开发基于 Cas9 的疗法时，我们应该认真考虑这个潜在的问题。”
CRISPR–Cas9 是一种从细菌改造而来的工具，自 2013 年研究爆发以来，已成为生物医学界的宠儿。CRISPR 是 clustered regularly interspaced short palindromic repeats（规律成簇间隔短回文重复序列）的缩写，可以被编程来寻找特定的基因代码片段。然后，Cas9 酶附着在目标 DNA 上并切割它，从而关闭基因。
还有几种早于 CRISPR 的基因编辑方法，包括所谓的锌指核酸酶和 TALENs（转录激活因子样效应物核酸酶）。但每种方法都存在挑战，这使得 CRISPR 成为研究实验室中最受欢迎的方法，并且许多人希望它也能在人体中使用。
这项新研究表明，使 CRISPR 基因编辑安全用于患者可能需要更长的时间。但帮助开发这项技术的生物工程师冯张在一封电子邮件中写道，这个问题并非不可克服。“关于基于 CRISPR 的疗法的安全性和有效性，仍有许多未解决的问题，”Broad 研究所的核心成员和麻省理工学院教授张写道。“目前，正在采取许多不同的策略来开发 Cas9 作为一种疗法……并且每种设计都需要对安全性和有效性进行独特的考虑，”张补充道。“随着这些设计进入临床前测试和早期临床试验的高级阶段，我们将更多地了解进一步推进基因组编辑作为疗法的最佳方法。”
哈佛大学遗传学家乔治·丘奇也参与了早期的 CRISPR 工作，他说他已经在努力克服这个问题。“我的实验室和其他实验室已经探索了许多物种和酶”，可以用来代替 Cas9，他在一封电子邮件中写道。“我们也在研究各种免疫耐受方法。”
目前的基因疗法依赖于一种名为腺相关病毒 (AAV) 的病毒，将基因编辑工具输送到每个细胞。已经对 AAV 具有免疫力的人已被排除在试验或治疗之外，因为他们的免疫系统很可能会在治疗产生治疗效果之前清除治疗。斯坦福大学的 Porteus 说，排除策略不适用于 Cas9，因为太多成年人接触过链球菌和葡萄球菌。“我认为令人惊讶的是已经具有免疫力的人的比例很高，”他说。
斯坦福大学的研究人员首先在人类脐带血样本中寻找并发现了 Cas9 抗体。它们的存在表明，人类 B 细胞（所谓的先天免疫系统的一部分）可以分泌识别 Cas9 的抗体。接下来，他们查看了 13 名成年人的血液样本，看看他们是否具有 T 细胞——适应性细胞免疫系统的一部分，该系统会对特定感染做出反应——旨在攻击表达葡萄球菌或链球菌 Cas9 的细胞。大约一半人具有识别葡萄球菌 Cas9 的 T 细胞，但没有人具有可检测到的识别链球菌 Cas9 的 T 细胞。Porteus 说，免疫系统识别酶的能力以及许多人具有旨在对抗它的 T 细胞这一事实表明，CRISPR 在人体内可能不如在小鼠中那样安全有效。
Porteus 指出，他推动将该研究以预印本的形式在线发表，同时手稿正在通过标准的同行评审过程。他希望更快的发表将更快地找到解决方案——也许是从通常不感染人类的细菌中找到新的 Cas9。该团队包含了所有数据和图表，以便其他人可以独立评估他们的发现。
Wagers 在 2016 年的一篇论文中提出了对 CRISPR 的免疫反应问题，她警告说，不要过度解读这项新研究。她说，它依赖于少量的血液样本，并且同行评审人员可能仍然会发现方法和结果中的缺陷。
Wagers 认为，设计基于两种以上细菌类型的 Cas9 应该是可行的，并且需要基因编辑的患者不太可能对所有可能性都具有免疫力。这篇论文应该更多地起到提醒作用，而不是令人震惊。“你正在引入一种外来蛋白质，”她指的是 Cas9。“免疫系统是我们身体如何运作的重要组成部分，我们必须给予它应有的尊重。”